“VIETA IR REZONSTRUKCIJĀ, KURĀM ATTIECAS TĀS APOLOĢIJAS PILNĪGĀM KĻŪDĀM”

Ķīmijterapija ir viens no svarīgākajiem posmiem pacientu ar kolorektālo vēzi ārstēšanā. Visās mūsu centra filiālēs notiek konsultācijas par narkotiku ārstēšanas jautājumiem. Katru gadu onkoproctoloģijas nodaļā notiek vairāk nekā 1500 ķīmijterapijas kursu. Ķīmijterapijas telpā ir visa pieejamā ķīmijterapija resnās zarnas un taisnās zarnas vēža profilaksei. Ģenētiskā pētījuma veikšana par mikrosatelītu audzēja nestabilitāti (MSI) ir devusi iespēju izvēlēties individuālu zāļu ārstēšanas taktiku pacientiem ar kolorektālo vēzi I-II stadijā.

Tabletētu (kapecitabīna) un kombinēto shēmu (XELOX) lietošana III stadijas slimības ārstēšanā ievērojami samazina nepieciešamību pacientam palikt slimnīcā, un papildu terapijas izmantošana samazina toksisku ārstēšanas reakciju izpausmes, kas ļauj pacientam strādāt.

Centrālo venozo ostu un PICC katetru implantācija ir paplašinājusi iespēju izmantot shēmas, kas balstītas uz ikdienas ķīmijterapijas lietošanu, izmantojot mikroinfūzijas sūkņus.

Divu un trīs komponentu ķīmijterapijas shēmu (Folfox-4, Folfox-6, FOLFIRI, FOLFOXIRI) lietošana ir paplašinājusi pacientu izvēli perioperatīvai ārstēšanai pacientiem ar nosacīti resektējamu kolorektālā vēža metastāzēm.

Mutāciju izpēte RAS ģimenes (KRAS, NRAS), BRAF gēnos ir viens no svarīgākajiem aspektiem monoklonālo antivielu selekcijai un ievadīšanai metastātiska kolorektālā vēža ārstēšanā (IV posms): no vienas puses, stabilizēt neregulējamus, daudzus metastāzes un, no otras puses, nodot nosacīti resektējamās metastāzes atdarināmā stāvoklī.

Onkologu un ķirurgu ciešā sadarbība, pilnīga diagnostikas metožu klāsts, ļauj mums izstrādāt individuālu ārstēšanas plānu pacientiem ar nosacīti rezekējamām metastāzēm (IV posms), kas paver jaunas iespējas radikālu, daudzpakāpju operāciju veikšanai ar kolorektālā vēža metastāzēm. Turpmākā ķīmijterapija var stabilizēt slimību uz ilgu laiku.

Ķīmijterapija kolorektālā vēža ārstēšanai

Iespēja atkārtoties pēc radikālām resekcijām, kas veiktas vēža gadījumā II un III stadijā bez pazeminoša audzēja pazīmēm (R0 rezekcija), ir 40-50% gadījumu.

Paaugstinātas zināšanas par audzēja patofizioloģiju, dažādu ķīmijterapijas līdzekļu pieejamību, progresīvākām adjuvanta un neoadjuvanta ķīmijterapijas shēmām tika atzīta tās loma, kas liecina par kombinētās pieejas priekšrocību ķirurģiskas ārstēšanas ziņā attiecībā uz audzēja atbildes reakciju un izdzīvošanu lielās vēža pacientu grupās.

Konkrētas zāles, shēmas, ievadīšanas ceļa, laika un ilguma izvēle ir atkarīga no vairākiem faktoriem: histopatoloģiskām pazīmēm, stadijas, primārā un sekundārā audzēja fokusiem, pacienta vispārējā stāvokļa, atbildes reakcijas uz ārstēšanu, blakusparādībām un veiktajām vai plānotajām operācijām.
Pierādījumi par pabalstiem pastāvīgi mainās un tiek atjaunināti, kad tiek saņemti jauni pētījumu dati.

Indikācijas ķīmijterapijai:
• resnās zarnas vēzis, III stadija (TxN1-2).
• resnās zarnas vēzis, IIB stadija (T4N0), jo īpaši perforācijas laikā.
• resnās zarnas vēzis, IIA stadija (TK) ar nelabvēlīgām īpašībām: peri-audzēja limfovaskulārā invāzija, nepietiekams pētīto limfmezglu skaits, zema diferenciācija.
• Kolorektālais vēzis, II posms (u / T3-4N0) un III (u / pTxN1-2).
• kolorektālais vēzis, T2 stadija pēc lokālas vietējas izgriešanas.

Pierādījumu summa par resnās zarnas vēža ķīmijterapijas efektivitāti

1. III pakāpes kolorektālais vēzis:
• 6 mēnešus pēcoperācijas ķīmijterapija ir pietiekama (ilgstošam kursam nav nekādas priekšrocības).
• Nepārtraukts 5-FU / LV ir labāks par bolus.
• Nav vajadzīgas levamisola.
• 5-FU / LV un oksaliplatīna kombinācija ir labāka par 5-FU / LV.
• Kapecitabīns ir efektīvs un pat nedaudz labāks par 5-FU / LV.
• Adjuvanta ķīmijterapijas efektivitāte nav atkarīga no pacienta vecuma.
• Tādu zāļu kā irinotekāns, cetuksimabs vai bevacizumabs nozīme adjuvanta režīmā nav dokumentēta, bet tie ir pētījuma priekšmets.

2. II pakāpes kolorektālais vēzis:
• Nav pierādīta adjuvanta terapijas izdzīvošanas priekšrocība pacientiem ar II stadijas slimību ar standarta risku.
• Ķīmijterapija II posma augsta riska slimībai, šķiet, ir loģiska, bet pretrunīga, jo nav objektīvi pārbaudītas derīguma => nepieciešamības veikt turpmākus pētījumus.

Alternatīvas resnās zarnas vēža ķīmijterapijai:
• Tikai darbība: resnās zarnas vēzis - I posms (pT1-2N0), IIA posms (pT3N0); neskartiem pacientiem ar II stadijas resnās zarnas vēzi, ja nav nevēlamu prognostisku faktoru, nav ieteicams regulāri izmantot adjuvantu ķīmijterapiju.
• Radioterapija vai staru terapija + ķirurģija: retāk izmantotās metodes ĢN / anorektālo audzēju gadījumā.

Adjuvanta ķīmijterapijas shēmas resnās zarnas vēža ārstēšanai (kolorektālais vēzis)

1. 5-FU + leukovorīna (Roswell Park) nedēļas bolus:
5-FU + leukovorīna bolus ievadīšana reizi nedēļā 6 nedēļas, 2 nedēļu pārtraukums => 3 cikli ik pēc 8 nedēļām.
Indikācijas. Standarta shēma, ja ir kontrindikācijas vai neiecietība pret oxalie-platinum.
Kontrindikācijas. Pašreizējā sepse, neitropēnija, aknu mazspēja, nieru mazspēja.
Toksicitāte un blakusparādības. III un IV pakāpe: caureja (40%), stomatīts (1%), neitropēnija (4%).

2. 5-FU + leukovorīna (Mayo) ikmēneša bolus:
5-FU + leukovorīna bolus ievadīšana no 1 līdz 5 dienām, kam seko 3 nedēļu pārtraukums => 6 cikli ik pēc 4 nedēļām.
Indikācijas. Standarta shēma kontrindikācijām vai oksaliplatīna nepanesībai.
Kontrindikācijas. Pašreizējā sepse, neitropēnija, aknu / nieru mazspēja.
Toksicitāte un blakusparādības. Toksiskāka salīdzinājumā ar citām 5-FU / LV shēmām => III un IV pakāpe: caureja (13-21%), stomatīts (14-18%), neitropēnija (16-55%).

3. Capecitabia (Xeloda):
Kapecitabīns: iekšķīgi divas reizes dienā katru dienu 14 dienas + 7 dienu pārtraukums => 8 cikli ik pēc 3 nedēļām.
Indikācijas. Alternatīva / jauna shēma, ja ir kontrindikācijas vai oksaliplatīna nepanesība.
Kontrindikācijas. Pašreizējā sepse, neitropēnija, aknu / nieru mazspēja.
Toksicitāte un blakusparādības. Pielaide ir labāka par 5-FU / LV intravenozu ievadīšanu.

4. Folijskābe + Fluorouracils + oksaliplatīns (FOLFOX4):
Oksaliplatīna IV pirmajā dienā; leikoporīns pirmajā un otrajā dienā; 5-FU IV bolus, kam seko nepārtraukta infūzija pirmajā un otrajā dienā => kopā 12 cikli ik pēc 14 dienām.
Indikācijas. Attiecībā uz panesamību, standarta intensīvais izvēles modelis, jo īpaši agresīviem audzējiem un jauniem pacientiem; devas samazināšanas risks ir 18–25%, salīdzinot ar 5-FU / LV bolus ievadīšanu (dzīvildze bez recidīviem ir attiecīgi 78% un 73%).
Kontrindikācijas. Alerģiskas reakcijas. Iepriekšēja neiropātija.
Toksicitāte un blakusparādības. Neitropēnija (> 40%), febrila neitropēnija, perifēra neiropātija (akūta 3 grādi - 12%, tāls noturīgs - 1%).

5. Folijskābe + fluorouracils + oksaliplatīns (FOLFOX 6):
Oksaliplatīna IV pirmajā dienā; leukovorīna i / v tikai pirmajā dienā; 5-FU IV bolus, kam seko nepārtraukta infūzija (lielāka deva nekā FOLFOX4) pirmajā un otrajā dienā => kopā 12 cikli ik pēc 14 dienām.
Indikācijas. Tāpat kā lietojot FOLFOX4, deva ir oksaliplatnna lielāka, un iecelšana pacientam ir ērtāka: nepieciešamība pēc hospitalizācijas tikai katra cikla pirmajā dienā.
Kontrindikācijas. Alerģiskas reakcijas. Iepriekšēja neiropātija.
Toksicitāte un blakusparādības. Neitropēnija (> 40%), febrila neitropēnija, perifēra neiropātija (akūta III pakāpe - 12%, attālināta noturība - 1%).

6. KAPEKITABĪNA (KSELODA) + OXALIPLATIN (SAREAH, XELOX):
Oksaliplatīna IV pirmajā dienā; kapecitabīnu ievada divas reizes dienā, katru dienu no 1 līdz 14 dienām + 7 dienu pārtraukumu => ik pēc 21 dienām, 2 reizes dienā.
Indikācijas. Alternatīva FOLFOX shēma ar ērtu uzņemšanas režīmu.
Kontrindikācijas. Pašreizējā sepse, neitropēnija, aknu / nieru mazspēja.
Toksicitāte un blakusparādības. Salīdzinot ar FOLFOX vai nedaudz labāku toksicitātes profilu.

Ķīmijterapija kolorektālā vēža ārstēšanai

Fedyanin Mihails Jūrevich
FSBI "NMIC onkoloģija. N.N. Blokhina "Krievijas Veselības ministrija,
Maskava

Ikgadējā ASCO 2018 kongresā, kas notika 1.-5. Jūnijā Čikāgā (ASV), kā parasti, nozīmīga daļa no zinātniskā darba tika veltīta dažādiem kolorektālā vēža diagnostikas, ārstēšanas un molekulārās bioloģijas aspektiem. Šajā publikācijā mēs iepazīstinājām ar interesantākajiem pētījumiem.

Resnās zarnas vēža ķirurģiskie aspekti

Joprojām tiek apspriests limfmezglu izkliedēšanas apjoms taisnajā zarnā. Vairāku desmitgažu laikā kolorektālā vēža ārstēšanai tika ierosināta paplašināta aorto-ilio-iegurņa limfadenektomija, ko pašlaik sauc par sānu limfadenektomiju. Kaitējums sānu grupas limfmezglos (gar kopējiem, iekšējiem un ārējiem iliakāliem asinsvadiem, obturatora fossa) var sasniegt 18% taisnās zarnas vēža II-III stadijā. Tomēr tās plašo lietošanu ierobežoja liels skaits tūlītēju un attālu komplikāciju, tostarp urīnceļu traucējumi. 2016. gadā ASCO iepazīstināja ar Japānā veiktajiem randomizētā III fāzes pētījuma JCOG0212 pirmajiem ilgtermiņa rezultātiem. Pētījumā iesaistīti pacienti ar taisnās zarnas II-III stadijas vēzi, kas nesaņēma pirmsoperācijas ķīmijterapiju vai ķīmijterapiju. Pētījuma plāns liecināja par to, ka pēc parastās kopējās mesorektektomijas (TME) nav novērota dzīvildze bez recidīviem, salīdzinot ar TME + sānu limfadenektomiju. Šogad tika ziņots par šī pētījuma ilgtermiņa rezultātiem. Limfmezglu izdalīšanās paplašināšana ļāva samazināt lokālo recidīvu biežumu no 12,9% līdz 7,9% (p = 0,03), kā arī robežas ticami palielināja RVD (7 gadi, no 70,7% līdz 71,1%; p = 0)., 06; RR 1,09; 95% CI 0,84-1,42) [1]. Ņemot vērā, ka OR uzticamības intervāla augšējā robeža ir pārsniegusi plānoto robežvērtību 1,34, nav iespējams secināt, ka parastā TME efektivitāte nav mazāka par TME + sānu limfadenektomijas efektivitāti. Subanalīze parādīja, ka ieguvums no limfmezglu izdalīšanās paplašināšanās tika novērots III klīniskajā stadijā, audzējiem, kas atrodas tuvu 5 cm attālumā no anālais kanāls. Sāniskā limfadenektomijas loma pacientiem ar taisnās zarnas vēzi pēc pirmsoperācijas ķīmijterapijas joprojām nav zināma.

Arī Japānas pētnieki salīdzināja amerikāņu un japāņu pieejas lokāli progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanā (≥T3). Analīzē tika iekļauti 836 pacienti no Amerikas Savienotajām Valstīm, kam tika veikta ķīmijterapijas terapija, kam sekoja TME, un 761 pacienti no Japānas, kuriem tika veikta tikai TME ar sānu limfmezglu izkliedēšanu. Piecu gadu kumulatīvais lokālā recidīva risks ASV klīnikā bija 4,6% un Japānas klīnikā 6,7% (RR_pielāgots 0,58; 95% CI 0,30-1,13). Kad pacienti tika sadalīti stadijās, DFV ar CII vai (y) pII netika konstatētas atšķirības. Tomēr CIII stadijā BRV bija ievērojami augstāks, ieviešot pieeju ķīmijterapijas terapijas un TME kombinācijai (RR_pielāgots 2,54 [1,79-3,61]), bet ne (y) pIII posmā (RR_pielāgots 0,86 [0,61-1,21]) [2].

Arī resnās zarnas vēža ķirurģijā paliek jautājums par nepieciešamību noņemt apikālos limfmezglus kā daļu no kopējās mesocolic izgriešanas (CME) īstenošanas. Šīs operācijas metodes izstrādātāji veica retrospektīvu šīs operācijas rezultātu analīzi 843 pacientiem ar resnās zarnas vēzi. Atkarībā no limfmezglu lokalizācijas tika iedalītas 3 grupas: L1 - parakols, L2 - starpposms un L3 - gar galveno asinsvadu stumbru. No 843 pacientiem tika konstatētas limfmezglu metastāzes 446 (52,9%), bet L3 līmenis tika novērots tikai 25 pacientiem (2,9% jeb 5,6% no visiem pacientiem ar N +). Un, ja vienrindu analīzē RRD bija ievērojami mazāks pacientiem ar L3 pret L2 (RR 2.00; 95% CI 1,05-3,75; p = 0,034) un L1 (RR 2,62 [1,45-4, 71]; p = 0,001), tad daudzfaktoru analīzē limfmezglu bojājumu līmeņa prognozes vērtība zaudēja savu neatkarīgo vērtību (p = 0,42). Autori secināja, ka nav nepieciešams veikt tik plašu limfadenektomiju resnās zarnas vēža gadījumā [3].

Pirmsoperācijas ķīmijterapija vai ķīmijterapijas terapija taisnās zarnas vēža ārstēšanai?

Pašlaik fluorotrimidīna monoterapija joprojām ir standarta CRT shēma. Saskaņā ar datiem no 4 no 5 randomizētiem pētījumiem oksaliplatīna pievienošana fluoropirimidīniem staru terapijas laikā izraisīja tikai paaugstinātu toksicitāti, neietekmējot CVD ātrumu. Šogad Ķīnas zinātnieki ziņoja par FOWARC sākotnējā pētījuma atjauninātajiem rezultātiem [4]. Tajā pacienti ar II-III stadijas resektējamā taisnās zarnas vēzi tika randomizēti trīs pirmsoperācijas terapijas grupās:

1. FOLFOX kombinācija (4-6 kursi);
2. FOLFOX kombinācija (5 kursi) + vienlaicīga radiācijas terapija 46-50 Gy;
3. DeGramont kombinācija (leukovorīns ar 5 stundu ilgu 5-fluoruracila infūziju, 5 kursi).

Pēc operācijas visi pacienti saņēma adjuvantu terapiju ar FOLFOX shēmu. Visām grupām bija laba panesamība, vairāk nekā 90% pacientu varēja pabeigt visu plānoto pirmsoperācijas posmu. FOLFOX kombinācija ar staru terapiju ir ievērojami palielinājusi pilnīgas terapeitiskās patomorfozes (pCR) biežumu, neietekmējot RV un RH.

Tādējādi šis pētījums vēlreiz apstiprināja, ka nav iespējams pievienot oksaliplatīnu fluoropirimidīniem CLT režīmos. Mūsuprāt, interesantāk ir iespēja atteikties no staru terapijas dažiem pacientiem, kas novedīs pie akūtu un aizkavētu pēcradiācijas komplikāciju samazināšanās. Šī pieeja pašlaik tiek pārbaudīta lielā randomizētā pētījumā PROSPECT, kura rezultāti, cerams, apstiprinās iepriekš minētos FOWARC pētījuma rezultātus.

Adjuvanta ķīmijterapija

Adjuvanta ķīmijterapijas loma resnās zarnas vēža ārstēšanā ir labi zināma. Pēdējā kongresā IDEA pētījums apstiprināja 3 un 6 mēnešu salīdzinājumu ar FOFOX / XELOX režīmu III fāzes resnās zarnas vēža gadījumā neatkarīgi no pacientu dzimuma, vecuma un funkcionālā stāvokļa. Tomēr tika novēroti šādi novērojumi: ne mazāk kā 3 mēnešu efektivitāte ar XELOX shēmu pierādīja grupā, kas jaunāka par 70 gadiem (HR 0,9), 6 mēnešu terapija ar FOLFOX shēmu šķiet optimāla pieeja pacientiem, kas vecāki par 70 gadiem (p = 0,068; 3-ceļu interakcijas), 3 mēnešu adjuvanta ķīmijterapija ir pietiekama izvēle vīriešu labvēlīgas prognozes grupā (HR 0,94), bet šis secinājums sievietēm nav tik viennozīmīgs (HR 1,09). Tomēr, kā atzīmēja pētījuma autori, ir nepieciešama turpmāka identificēto tendenču izpēte [5].

Līdzīgu iedarbību pierāda arī ķīmijterapija, kuras pamatā ir oksaliplatīns un fluorpirimidīni, kā arī pacientiem ar taisnās zarnas vēzi, kas nesaņēma pirmsoperācijas ķīmijterapiju (CRT). Tajā pašā laikā paliek nenoteikta adjuvanta ķīmijterapijas vieta pacientiem ar taisnās zarnas vēzi pēc neoadjuvanta CRT. Fluoropirimidīna adjuvanta terapija nepalielina izdzīvošanas rādītājus, un vienīgais randomizētais pētījums ar oksaliplatīna pievienošanu tika slēgts pirms grafika sliktas rakstīšanas dēļ (sīkāku informāciju skatīt pārskatā [6]). Tā kā nav pietiekamu pierādījumu bāzes, klīniskās vadlīnijas liecina par resnās zarnas audzēju ekstrapolāciju. Šogad tika prezentēti atjauninātie rezultāti, kas tika iegūti pēc nejaušinātās II fāzes pētījuma no Dienvidkorejas, ADORE. Tajā pacienti ar taisnās zarnas vēzi pirmajā posmā saņēma pirmsoperācijas CRT, pamatojoties uz fluoropirimidīniem, pēc tam tika veikta ķirurģiska ārstēšana. 321 pacienti ar pēcoperācijas stadiju ypT3-4N0M0 vai ypT jebkuru N1-2M0 tika nejauši sadalīti 8 kursos, izmantojot FOLFOX programmu vai 4 Mayo režīma kursus. Oksaliplatīna pievienošana palielināja 6 gadus veco RRD no 56,8% līdz 68,2% (HR 0,563; p = 0,02) un samazināja vietējo recidīvu biežumu no 9,3% līdz 4,4% [7]. Vislielākā ietekme tika novērota pacientiem ar izteiktu terapeitisku patomorfozi un limfmezglu bojājumiem> ypN1a. Tādējādi ADORE pētījums bija pirmais pilna mēroga pētījums, kas parādīja, ka pacientiem ar lokāli progresējošu taisnās zarnas vēzi, kas pirmsoperācijas CRT (ypIII stadijā) nesasniedza ievērojamu audzēja regresiju, nepieciešama adjuvanta ķīmijterapija ar oksaliplatīna lietošanas režīmu. Šajā sakarā ir jāuzsver nepieciešamība rūpīgi izpētīt patoloģiskā preparāta limfmezglu stāvokli pat pēc pirmsoperācijas ķīmijterapijas. Saskaņā ar Ķīnas autoru pētījuma rezultātiem, tikai vismaz 12 limfmezglu pētījums izrādījās neatkarīgs pozitīvs faktors šajā pacientu populācijā [8].

Slimības progresēšanas biomarkeri joprojām tiek pētīti pēc kolorektālā un resnās zarnas vēža agrīno stadiju radikālās ārstēšanas. Līdz šim mēs zinām par cirkulējošā audzēja DNS lomu resnās zarnas vēža stadijā II, kuras definīcija pacientu asinīs pēc ķirurģiskas ārstēšanas noteica slimības progresēšanas riska palielināšanos vairāk nekā 18 reizes. Tāda pati autoru grupa iesniedza pētījumu par cDNS prognostisko lomu III stadijas resnās zarnas vēzī. No 98 pētījumā iesaistītajiem pacientiem, kuriem tika veikta adjuvanta ķīmijterapija, 20% attīstījās slimības progresēšana ar vidējo novērošanu 21,1 mēnesī. Arī 20% pacientu pēc ķirurģiskas ārstēšanas turpināja noteikt cDNS asinīs, šādu pacientu izdzīvošanas līmenis bija ievērojami sliktāks (RR 3,52; p = 0,004). Ja pēc adjuvanta ķīmijterapijas pabeigšanas pacientu asinīs tika konstatēta cDNS, slimības progresēšanas risks bija 7 reizes lielāks nekā pacientiem ar negatīvu cDNS (RR 7.14; p 2 intraperitoneālā, leikovorīna un fluoruracila intravenozi), kam sekoja sistēmiska ķīmijterapija vismaz sešus mēnešus vai vienas sistēmiskas ķīmijterapijas grupā [13]. HIPEC pievienošana bija saistīta ar lielāku komplikāciju biežumu, bet neizraisīja ne RV, ne vispārējo dzīvildzi. Tādējādi šis pētījums parādīja, cik svarīgi ir veikt optimālu cytoreduction ar turpmāko sistēmisko ķīmijterapiju, kas ļāva sasniegt augstus ilgtermiņa rezultātus: 5 gadus vecs RRT - 13-14%, 5 gadu RH - 37-39%.

PET-CT aknu rezekcijas plānošanai

PET-CT arvien vairāk iekļūst mūsu dzīvē, paplašinot iestudēšanas iespējas, nosaka audzēja agrīno metabolisko reakciju terapijas laikā vai dzīvotspējīgu atlikušo audzēju klātbūtni pēc iepriekšējas ārstēšanas. Kolorektālā vēža gadījumā, atšķirībā no daudziem citiem audzējiem, PET-CT neuzrādīja savu vērtību nevienā no iepriekš minētajām indikācijām. Visticamāk, šķiet, ka tā vieta CRC ir pacienti ar izolētām metastāzēm aknās - kandidāti vietējām ārstēšanas metodēm, kad ekstrahepatisko metastāžu noteikšana būtiski maina ārstēšanas taktiku. ASCO 2018 tika prezentēts pētījums par PET-CT lomu pirms plānotās aknu rezekcijas. Izrādījās, ka pēc randomizētiem pētījumiem ārstēšanas pieeja mainījās tikai 8% gadījumu, kas neietekmēja izpētes laparotomiju biežumu, kā arī DFV, kā arī vispārējo dzīvildzi [14].

Anti-EGFR antivielu lietošanas optimizācija metastātiskā CRC

Anti-EGFR antivielas (cetuksimabs, panitumumabs) ir stingri noteiktas metastātiskas CRC ārstēšanā, palielinot pacientu dzīves ilgumu pirmajās līdz trešajās terapijas līnijās. Neskatoties uz to, vairāki aspekti līdz šim vēl nebija zināmi. Cik ilgi jāārstē anti-EGFR antivielas? Ja tos lieto kā uzturošo terapiju, tad monoterapijā vai kombinācijā ar ķīmijterapiju? Neliels randomizēts pētījums, COIN-B, iepriekš ir pierādījis, ka pilnīga terapijas pārtraukšana pēc 3 terapijas mēnešiem izraisa zināmu izdzīvošanas rādītāju pasliktināšanos progresēšanai līdz slimības progresēšanai (VDP) un vispārējai izdzīvošanai [15]. Citā nelielā MACRO-2 pētījumā pacienti pēc 16 ārstēšanas nedēļām ar FOLFOX + cetuksimabu turpināja šo kombināciju vai monoterapiju [16]. Pēdējā grupā vērojama neliela VDP lejupslīde, bet rezultātu interpretācija ir sarežģīta, jo pacientu skaits ir nepietiekams. ASCO 2018 tika prezentēts daudzcentru pētījums VALENTINO no Itālijas, kurā 229 pacienti pēc 8 FOLFOX + panitumumaba kursiem tika randomizēti panitumumaba monoterapijas grupā vai kombinētajā grupā (DeGramont + panitumuma režīms reizi 2 nedēļās). Pētījumā bija ne-mazvērtības dizains, kura mērķis bija pierādīt, ka līdz 10. ārstēšanas mēnesim monoterapijas grupā nebija vērojama lielāka slimības progresēšanas biežums. Izrādījās, ka fluoruracila infūzijas pievienošana kā panitumumaba uzturošā terapija nozīmīgi palielināja SDT no 10,2 līdz 13,0 mēnešiem. (RR 1,55; p = 0,011). Uzvarētāju novēroja visās pacientu apakšgrupās. Dati par vispārējo dzīvildzi vēl nav pieejami, jo pacientiem ir īss novērošanas periods.

Tādējādi šodien mēs saņēmām pārliecinošus pierādījumus par indukcijas shēmas agrīnu de-eskalāciju (oksaliplatīna elimināciju pēc 8 nedēļām) un anti-EGFR uzturošās terapijas turpināšanu kombinācijā ar ķīmijterapiju DeGramont shēmas veidā (bet ne fluoruracila vai kapecitabīna bolus shēmas).

Viens no rezistences pret anti-EGFR antivielām mehānismiem ir HER-2 / neu pārmērīga ekspresija audzēja šūnās, šī marķiera pētījums kļūst arvien nozīmīgāks, jo šajā grupā ar kolorektālo vēzi ir pozitīvi rezultāti, lietojot trastuzumaba kombināciju ar lapatinibu vai trastuzumabu. Tomēr šī receptora pārmērīgas ekspresijas biežums pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi ir zems un ir apmēram 4-5%. Vēl jo svarīgāk ir ar šo molekulāro traucējumu saistīto klīnisko faktoru identificēšana. Analizējot 40 primārā audzēja paraugus pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi smadzenēs, šī gēna amplifikācija tika konstatēta 20% pacientu [17].

Mērķterapijas optimālā secība

Pat no skolas mēs atceramies, ka summa nemainās no nosacījumu vietu pārkārtošanas. Veicot paliatīvo ķīmijterapiju, mēs redzējām šī principa lojalitāti: lai sasniegtu ilgāko mūža ilgumu, shēmu secība nav svarīga, galvenais ir tas, ka pacients tos saņem. Tomēr nesen parādījās arvien vairāk pierādījumu, kas liecina, ka mērķtiecīgas terapijas secība kolorektālā vēža ārstēšanā. Tādējādi anti-EGFR antivielu lietošana otrajā rindā uzreiz pēc progresēšanas ar bevacizumabu ir neefektīva un nav labāka par iespēju turpināt bevacizumabu un otrajā terapijas līnijā [18-19]. Turklāt, ja anti-EGFR antivielu lietošana tiek pārnesta no otrās terapijas līnijas uz trešo (ordinējot vienu ķīmijterapiju, piemēram, otrajā rindā), tas palielina SDT rādītājus [20]. Šogad tika prezentēts randomizēts pētījums par II fāzes REVERCE no Japānas, kurā pacientiem, kuri iepriekš bija saņēmuši oksaliplatīnu, irinotekānu un fluoropirmidīnu, tika dota viena no ārstēšanas iespējām: regorafenibs ar pāreju uz cetuksimabu (+ irinotekānu) progresēšanas laikā (P-C grupa) vai to t atgriezeniskā secība (C-P grupa). Pirmajā posmā VDP abās grupās neatšķīrās, tomēr pēc pārejas uz citas zāles progresēšanu, cetuksimabam (R-C grupai) bija priekšrocība. Tas izraisīja būtisku vispārējās izdzīvošanas pieaugumu (1. att.). Neliels skaits pacientu neļauj izdarīt viennozīmīgus secinājumus, tomēr rodas hipotēze, ka regorafenibs spēj atjaunot audzēja jutību pret zāļu terapiju.

1. attēls. VDP un vispārējie izdzīvošanas rādītāji REVERCE pētījumā.

Nobeigumā es vēlos atzīmēt, ka katru gadu, no vienas puses, terapijas atlases algoritms kļūst skaidrāks gan agrīnajos posmos, gan metastātiskajā resnās zarnas vēzī, kas uzlabo mūsu pacientu izdzīvošanu un atvieglo onkologa darbu. Tomēr, no otras puses, mazu audzēju apakštipu izvēlei, jaunu diagnostikas metožu ieviešanai, biomarkeriem un medikamentiem ir nepieciešams, lai onkologs nepārtraukti censtos saglabāt zinātnisko zināšanu priekšplānā.

1. Ota M, Fujita S, Mizusawa J, et al. Vairākiem klīniskiem gadījumiem ir iespējams samazināt slimības risku. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3607).
2. Ouchi A, Ikoma N, Jūs YN et al. Rietumu un Japānas optimizācijas ārstēšanas stratēģija: Starptautiskais daudzcentru kohortas pētījums. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3524).
3. Kataoka K, Debrie E, Shiozawa M, et al. Mezenteriālie mezgli mezgla pozitīvajā resnās zarnas vēzī. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3587).
4. Deng Y, Chi P, Lan P, et al. FOWARC daudzcentru randomizēts pētījums. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3502).
5. Shields AF, Ou FS, Paul J, et al. IDEA sadarbība. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3599).
6. Fedyanin M.Yu, Tryakin A.A, Tylyandin S.A. Adjuvanta ķīmijterapija pēc kolorektālā vēža ķīmijterapijas. Onkoloģiskā koloproctoloģija, 2014. №2, 5-12. Lpp.
7. Hong YS, Kim SY, Lee JS, et al. ADORE pētījuma ilgtermiņa rezultāti: adjuvanta oksaliplatīns, leikovorīns un 5-fluoruracils (FOLFOX), salīdzinot ar 5-fluoruracilu un leukovorīnu (FL) pēc taisnās zarnas vēža. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3501).
8. Wang Y, Zhou M, Yang L, et al. Limfmezglu iznākuma prognoze lokāli progresējoša taisnās zarnas vēža gadījumā ar neoadjuvantu ķīmijterapiju. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e15680).
9. Tie J, Cohen J, Wang Y, et al. Ķīmijterapijas (CT) cirkulējošā audzēja DNS (ctDNA) analīze. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3516).
10. Li L, Zhou W, Li C, et al. Kolorektālais vēzis pēc operācijas. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr e15583).
11. Yang L, Wang Y, Shen L, et al. Pētot taisnās zarnas vēža pacientu ārstēšanas rezultātus, kam tika veikta neoadjuvanta ķīmijterapija ar ctDNA: ctDNS monitoringa izmantošana kā orgānu taupīšanas pieeja. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3608).
12. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, et al. Randomizēts cytoredukcijas un hipertermiskas intraperitoneālas ķīmijterapijas pētījums pret kolorektālā vēža karcinomatozi. J Clin Oncol. 2003. gada 15. oktobris; 21 (20): 3737-43.
13. Quenet F, Elias D, Roca L, et al. UNICANCER III fāzes pētījums ar hipertermisku intra-peritoneālu ķīmijterapiju (HIPEC) kolorektālā peritoneālā karcinomatozei (PC): PRODIGE 7. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr. LBA3503).
14. Vargas JD, Solis N, Parpia S, et al. Kolorektālā vēža aknu metastāžu atjaunošanas metaanalīze. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3547).
15. Wasan H, Meade AM, Adams R et al. Starpperioda ķīmijterapija ar vai nu kolmitkta vēzi (COIN-B): randomizēts 2. fāzes pētījums. Lancet Oncol. 2014. gada maijs; 15 (6): 631-639.
16. Alfonso PG, Benavides M, Ruiz AS, et al. MFOLFOX plus ctuximab (C) II fāzes pētījums 8 cikliem, kam sekoja mFOLFOX plus atsevišķam aģentam (s / a). Onkoloģijas Annals. 2014. 25 (suppl_4): iv167-iv209. 10.1093 / annonc / mdu333.
17. Tan R, Chua CWL, Koo SL, et al. HER2 pozitīvie rādītāji ir bagātināti starp smadzeņu vēža metastāzēm: pētījums starp 1920 secīgiem pacientiem. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3612).
18. Hecht JR, Cohn A, Dakhil S, et al. SPIRITT: Randomizēts, daudzcentrs, II fāzes pētījums par Panitumumabu ar FOLFIRI un sekundāro līniju. Clin kolorektālais vēzis. 2015. gada jūnijs; 14 (2): 72-80.
19. Hiret S, Borg C, Bertaut, et al. Bevacizumabs vai cetuksimabs plus ķīmijterapija pēc progresēšanas ar randomizētu II fāzes pētījumu (Prodige 18 - UNICANCER GI). J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 3514).
20. Cascinu S, Rosati G, Nasti G, et al. Irinotekāna / cetuksimaba terapijas secība pēc FOLFOX-4 vai intersticiāla kolorektālā pacienta pēc pirmās līnijas FOLFIRI / bevacizumaba: Eur J vēzis. 2017. gada septembris; 83: 106-115.
21. Aybar PES, Gu C-S, Husien M, et al. PET-CT pacientiem ar potenciāli resektējamu kolorektālā vēža aknu metastāzēm. Nejaušinātā kontrolētā pētījuma ilgtermiņa rezultāti. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 3527).

Ķīmijterapija kolorektālā vēža ārstēšanai

Kombinēta ļaundabīga audzēja terapija ietver ārstēšanas kursu ar zālēm, kas iedarbojas uz audzēja šūnām. Ķīmijterapija zarnu vēža gadījumā palīdz novērst slimības atkārtošanos, samazina metastāžu risku un ir laba palīdzība, lai veiksmīgi atbrīvotos no vēža patoloģijas.

Zāļu loma kolorektālā vēža ārstēšanā

Spēcīgas zāles ar citostatisku efektu palīdz tikt galā ar ļaundabīgu audzēju. Sistēmiskajai ķīmijterapijai zarnu vēža ārstēšanai ir šādi mērķi:

• milzīgo ietekmi uz vēža šūnu dalīšanos un vairošanos;
• šūnu struktūru iznīcināšana audzēja metastātiskajos fokosos;
• vēža metastāžu izplatības novēršana un mazināšana;
• efektīva slimības recidīva novēršana.

Pēc operācijas ārsts noteiks zarnu vēža ķīmijterapiju, lai mazinātu komplikāciju risku. Katram pacientam ārstēšanas shēma ir izvēlēta individuāli: iespējams pirmsoperācijas kurss. Ir svarīgi stingri ievērot speciālista ieteikumus, nevis atteikties lietot zāles.

Ārstēšanas iespējas

Optimālu ietekmi uz vēža šūnām var iegūt, izmantojot ķīmijterapiju zarnu vēža stadijā 2. Ārsts noteiks šādus narkotiku ārstēšanas veidus:

• adjuvanta kurss (tabletes lietošana pēcoperācijas periodā);
• neoadjuvants (narkotiku lietošana pirms un pēc operācijas);
• kombinēta pieeja terapijai (medikamentu lietošana uz starojuma iedarbības fona).

Ārsts var izmantot shēmas ar dažādiem narkotiku veidiem un daudzumiem. Ir šādi veidi:

• monoterapija (1 zāļu lietošana);
• vairāku medikamentu kombinācija ar dažāda veida ietekmi uz audzēju.

Minimālais ārstēšanas kurss ir vismaz 6 mēneši. Ir nepieciešams stingri uzraudzīt zāļu devu un nepalaidiet garām lietot tabletes. Iespējama zāļu ievadīšana injekcijas veidā. Jebkurā gadījumā ir svarīgi, lai onkologa tikšanās būtu pēc iespējas precīzāka un pilnīgāka, lai radītu atveseļošanās apstākļus.

Ārstēšanas režīms, kad darbojas vēzis

Ar sarežģītu onkopatoloģijas versiju un attālo metastāžu atklāšanu citotoksiskas zāles ir svarīga saikne terapeitiskajā procesā. Ķīmijterapija zarnu vēža stadijā 4 papildina ķirurģijas un staru terapijas ārstēšanas metodi: progresīvos gadījumos ir nepieciešams izmantot visas iespējas cīņā pret vēzi. Citostatiskie aģenti veic šādus uzdevumus:

• palīdz ierobežot audzēja primāro fokusu;
• ievērojami samazināt notiekošo metastāžu līmeni;
• atbalstīt iekšējo orgānu darbību;
• pagarināt cilvēka dzīvi.

Pēdējā kolorektālā vēža stadijā ir gandrīz neiespējami izārstēt personu, bet, izmantojot ķīmijterapijas līdzekļus, var uzlabot pacienta stāvokli un samazināt ar metastāzēm saistītu komplikāciju risku.

Komplikācijas un sekas

Vairumā gadījumu citostatisko terapiju papildina šādi nepatīkami simptomi:

• traucēta izkārnījumi (bieža caureja);
• pastāvīga slikta dūša, vemšana;
• imūnās aizsardzības apspiešana ar balto asins šūnu līmeņa pazemināšanos asinīs;
• eroziju un čūlu rašanās mutes gļotādā;
• smagi matu izkrišana līdz pilnīgai baldēmībai;
• izsitumi uz ādas dažādās ķermeņa daļās;
• parestēzijas ekstremitātēs.

Ķīmijterapijas kursam var būt ļoti negatīva ietekme uz slimnieka vispārējo stāvokli, bet tas nav iemesls, lai pārtrauktu lietot tabletes: ārstēšana ir jāsasniedz loģiskā nolūkā, lai iegūtu optimālu terapeitisko efektu.

Prognozēšana dzīvei

Pareiza un savlaicīga ķīmijterapija, atgūšanas iespējas ir ievērojami palielinājušās. Kolorektālā vēža 1. stadijā varbūtība atbrīvoties no ļaundabīga audzēja ir maksimāla (90-96%). 2-3. Posmā labvēlīgā iznākuma izredzes sasniedz 50-75%. Sliktākā prognoze neievērojamai audzēja formai ir tāda, ka 4. stadijā ar kombinēto terapiju ļoti reti slims cilvēks dzīvo vairāk nekā 5 gadus no diagnozes brīža.

Ķīmijterapija kolorektālā vēža ārstēšanai

Par rakstu

Citēšanai: Perevčikova N.I., Reutova E.V. Ķīmijterapija kolorektālā vēža gadījumā // BC. 2001. Nr. P. 968

Krievijas vēža izpētes centrs. N.N. Blokhin RAMS

Tā kā visā pasaulē pastāvīgi pieaug vēža sastopamība, kolorektālais vēzis ir īpašā vietā. Pastāv vairākas galvenās kolorektālā vēža pazīmes:

1. Augsta saslimstība ar skaidru tendenci pēdējos gados pieaugt. Katru gadu pasaulē tiek reģistrēti aptuveni 800 tūkstoši pacientu. Krievijā 1999. gadā tika atklāti vairāk nekā 46 tūkstoši jaunu resnās zarnas vēža gadījumu.

2. Augsta mirstība. Katru gadu šīs slimības pasaulē nogalina 450 000 pacientu.

3. Novēlota atklāšana un līdz ar to liela daļa pacientu ar izplatītu procesu, kuriem netiek veikta ķirurģiska ārstēšana.

4. Neapmierinoši ilgstoši rezultāti pacientiem ar lokalizētu audzēja procesu ķirurģiskai ārstēšanai, daudzi no kuriem drīz pēc radikālas operācijas attīstās recidīvi un tālu metastāzes.

5. Jaunu daudzsološu pretvēža zāļu ķīmijterapijas parādīšanās arsenālā, kuru nozīme un vieta tiek pētīta CRC ārstēšanā.

CRC galvenā ārstēšanas metode ir ķirurģiska. Tā rezultāti galvenokārt ir atkarīgi no slimības stadijas. Krievijā viņi izmanto vai nu klasifikāciju, kas nodrošina četrus vēža posmus, vai arī stadijas sistēmu, ko izstrādājusi Starptautiskā pretvēža savienība (TNM). Dukes klasifikācija vai tās modifikācija Astler - Coller tiek plaši izmantota pasaulē. 1. tabula atspoguļo 5 gadu ilgu izdzīvošanu atkarībā no posma.

Citi prognostiskie faktori ir vecums, simptomu klātbūtne un audzēja komplikācijas, nervu un asinsvadu invāzija, audzēja diferenciācijas pakāpe, augsts LDH līmenis, ploidiskā DNS.

Neskatoties uz labi izpētītiem CRC simptomiem un izstrādāto diagnostikas principu klātbūtni, resnās zarnas vēža I-II posma noteikšanas biežums ir 19%, taisnās zarnas ir 30%, IV stadija ir noteikta trešdaļā pacientu.

Īpaši neapmierinoši ķirurģiskās ārstēšanas rezultāti pacientiem ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos (C posms saskaņā ar hercogiem). Tomēr jau resnās zarnas vēža I-II posmā Vogel et al. [1] konstatēja, ka 40% asinsritē cirkulē audzēja šūnas, un 39% pacientu - mikrometastāzes kaulu smadzenēs. Tas padara pamatotu adjuvanta terapijas lietošanu pēc radikālas operācijas, kuras mērķis ir iznīcināt attālās mikrometastāzes, kas izraisa dzīvildzes vispārējo un recidivējošo izplatīšanos. 90. gados tika pierādīta adjuvanta ķīmijterapijas efektivitāte, kas ir svarīgs elements, ārstējot pacientus ar CRC. Jautājums par tā iecelšanu jāpieņem, pamatojoties uz slimības sākotnējo posmu. Tiek uzskatīts, ka pacientiem ar B2 un C stadiju var būt vislielākais ieguvums no ķīmijterapijas.

Kolorektālais vēzis ir relatīvi rezistents pret citostatisko audzēju iedarbību. 40 gadus pirimidīna fluora atvasinājumi, galvenokārt 5-fluoruracils (5 FU), palika vienīgie aktīvie medikamenti, kuru efektivitāte mono režīmā ir 20%. 5FU bioķīmiskā modulācija, izmantojot kalcija folinātu (leukovorīns - Lv), ļāva mums nedaudz palielināt ārstēšanas tūlītēju efektivitāti, būtiski neietekmējot kopējo dzīvildzi. Deviņdesmitie gadi tika iezīmēti, ieviešot klīniskajā praksē veselu jaunu citostatistu grupu - topoizomerāzes-1 inhibitoru irinotekānu (Campto), trešās paaudzes platīna atvasinājumu oksaliplatīnu (Eloxatīnu), tiešu timidilāta sintetāzes (TS) atvasinājumu raltitrexedā (Tomudex), jaunu inhibitoru, perorālo fluorescējošo (tomudex), jaunu oktalidrex-sintetāzes (TS) inhibitoru. kapecitabīns (Xeloda). Šo medikamentu lietošana kā monoterapija un kā daļa no zāļu kombinācijām ir paplašinājusi iespējas ārstēt pacientus ar CRC. Turpinās vairāki klīniskie pētījumi par optimālu shēmu izstrādi jauniem citostatikiem. Režīmu izstrāde un citostatisko līdzekļu pretvēža aktivitātes novērtēšana tradicionāli tiek veikta pacientiem ar izplatītu audzēja procesu, tostarp CRC, un pēc to efektivitātes apstiprināšanas tos var ieteikt kā adjuvantu terapiju. Pēdējos gados ir izstrādātas fundamentāli jaunas molekulāras narkotikas.

Pretaudzēju zāles, kas darbojas CRC

5FU šodien nav zaudējusi savu nozīmi, saglabājot CRC zāļu terapijas pamatu. 2. tabulā uzskaitīto terapeitisko shēmu lietošana kā pirmā ķīmijterapijas līnija CRC ļauj iegūt efektu (bieži vien daļēju) 23–42% pacientu ar izplatītu procesu, un to izdzīvošanas mediāna ir 10–11,7 mēneši [2].

Farmakodinamikas īpatnību pētījums 5FU veidoja pamatu parastās ievadīšanas metodes izmaiņām ilgtermiņa infūzijām. Nejaušināto pētījumu rezultāti liecina, ka ilgstošas ​​infūzijas ar 5 FU / LV ir augstākas, samazinot parasto toksicitāti [3].

Perorālie fluoropirimidīni. Reproducējot ilgtermiņa 5UF infūziju farmakokinētiku, tām ir vairākas priekšrocības - ērta ambulatorai lietošanai, ilgstoša ķīmijterapija (2–4 nedēļas) samazina toksisko reakciju biežumu, kā arī komplikāciju risku, kas saistīti ar venoziem katetriem. Viena no pirmajām šīs grupas zālēm bija ftorafur (Tegafur). Zāļu lietošana devā 800-1000 mg / m 2 ļauj saglabāt serumā pastāvīgu 5 FU koncentrāciju. Leukovorīna pievienošana 500 mg dienā palielina fluorafūra pretvēža aktivitāti un tās toksicitāti, tāpēc kombinētās ķīmijterapijas cikli ar fluorafuru + LV tiek samazināti no 21 līdz 18 dienām [4].

UVT - zāles, kas ir tegafūra un uracila maisījums ar molāra attiecību 1: 4. Uracil pilnībā saistās ar dihidropirimidīna dehidrogenāzes (DPD) enzīmu un bloķē 5FU metabolismu. UVT lieto monoterapijā ar devu 300 mg / m 2 14–28 dienas ar intervālu starp 7–14 dienām. Tās blakusparādību spektrs ir tāds pats kā 5FU, bet tie ir mazāk izteikti. Randomizētā pētījumā UFT / Lv kombinācija (300 mg / m 2 + 75–90 mg / m 2 28 dienas, 1 nedēļas intervāls) un Mauo klīniskā shēma parādīja gandrīz tādu pašu pretaudzēju aktivitāti (12% un 15%) [5].

Kapecitabīns (Xeloda) - fluorpirimidīna karbamāts. Tās galvenā iezīme ir primārā aktivācija audzējā, kur galvenā fermenta timidīna fosforilāzes koncentrācija ir augstāka nekā normālos audos. Monoterapijā kapecitabīns tiek lietots 1250 mg / m 2 2 devās dienā 2 nedēļas, kam seko nedēļas intervāls. Nejaušinātā pētījumā kapecitabīna efektivitāte salīdzinājumā ar Mauo shēmu bija ievērojami lielāka (p 2 15 minūšu ilgas infūzijas veidā 1 reizi 3 nedēļās. Līdzvērtīga pretvēža aktivitāte kombinācijā ar 5 FU / Lev (Mauo klīnikas režīms), tā ir ievērojami mazāka, kas izraisa mukozītu un leikopēniju 3– 4 grādi, tomēr, salīdzinot ar de Gramont režīmu, šī priekšrocība netika novērota [7,8].

Campto (irinotekāns) ir kamptotecīna pussintētisks ūdenī šķīstošs atvasinājums, iedarbības mehānisms attiecas uz topoizomerāzes inhibitoriem. 1. Klīniskā pētījuma II fāzes laikā tā 18% efektivitāte CRC pacientiem progresēja ārstēšanas laikā ar 5 FU, turklāt 40–50% pacientu novēroja: ilgstoša stabilizācija, remisijas vidējais ilgums bija 9,1 mēnesis. Monoterapijā Campto visbiežāk lieto divos režīmos: 350 mg / m 2 ar 90 minūšu infūziju 1 reizi 3 nedēļās vai 100-125 mg / m 2 / nedēļā x 4 ik pēc 6 nedēļām. Campto pretkrāsošanas blakusparādības ir aizkavēta caureja un neitropēnija, cita starpā komplikācijas, slikta dūša un vemšana, kā arī kolinergisks līdzīgs sindroms.

Divi randomizēti pētījumi ir parādījuši, ka Campto kā ķīmijterapijas otrās līnijas lietošana CRC pacientiem, kas progresējuši pret standarta 5FU režīmu, ievērojami uzlabo dzīvildzi salīdzinājumā ar gan simptomātisko terapiju [9], gan ilgstošām 5FU infūzijām [10]..

Nākamais Campto klīniskā pētījuma posms ir kombinētas ķīmijterapijas shēmu izstrāde, jo īpaši Campto + 5 FU / Lv kombinācija.

I - II posmā pētītie režīmi

• Mauo klīnikas režīms

• Režīms Campto + de Gramont

Divi lieli daudzcentru pētījumi [11,12] Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā tika veltīti Campto kombinācijas efektivitātes novērtēšanai ar 5 FU / Lev kā ķīmijterapijas pirmo līniju pacientiem ar metastātisku CRC. Kopumā šajos divos pētījumos ārstēšana tika veikta 1670 pacientiem, kas novēroti 154 medicīnas iestādēs. Pirmajā pētījumā Campto + 5FU / Lv kombinācijas tiešā iedarbība bija 50%, salīdzinot ar 28% efektivitāti ar 5FU / Lv, apstiprinātā Campto + 5FU / Lv efektivitāte bija 39%, bet 5FU / Lv efektivitāte bija 21% ( 2 stundu ilgā infūzija ik pēc 3 nedēļām pirmajā rindā bija 20–24%, 2. rindā - 10%, oksaliplatīna devas ierobežojošā toksicitāte ir kumulatīva, atgriezeniska perifēra neiropātija. ar 5FU un Lv, d pierādot augstu pretaudzēju aktivitāti, īpaši de Gramont pētījumā [15], oksaliplatīna kombinācija 85 mg / m 2 1. dienā, 5 FU 400 mg / m 2 w / w reaktīvs + 600 mg / m 2 22 stundu ilgas infūzijas + leukovorīns 200 mg / m 2 1. un 2. dienā ik pēc 2 nedēļām (FOLFOX) bija efektīvs 50,7% pacientu ar metastātisku CRC, Krievijas Medicīnas zinātņu akadēmijas Krievijas vēža izpētes centrā oksaliplatīna shēma 85 mg / m 2 tika ievadīta 2 stundu ilgas infūzijas veidā, 20 mg leucovorīna. / m 2 in / uz strūklas un 5 FU 1500 mg / m 2 4 stundu infūzija ik pēc 2 nedēļām. 67,6% pacientu tika sasniegta daļēja remisija un stabilizēšanās ilgāk par 6 mēnešiem. Režīms bija labi panesams un ērts lietošanai ambulatorā veidā [16].

Daudzsološs ļaundabīgo audzēju terapijas virziens, jo īpaši CRC, ir molekulāri orientētu zāļu - epidermas augšanas faktora receptoru (EGFR), ciklooksigenāzes inhibitoru (MOR-2), asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) inhibitoru izmantošana.

Adjuvanta ķīmijterapija resnās zarnas vēža ārstēšanai

Moertel et al. 1990. gadā bija vērojams būtisks slimības neskartu un vispārēju izdzīvošanas rādītāju uzlabojums, lietojot adjuvantu ķīmijterapiju ar 5FU un levamizolu pacientiem ar C stadiju [17]. Šī kombinācija (5 FU 450 mg / m 2 i / v no 1 līdz 5 dienām, pēc 4 nedēļām 5 FU 450 mg / m 2 / nedēļā 11 mēnešu laikā + 150 mg levamisola iekšķīgi no 1 līdz 3 dienām ik pēc 2 nedēļām 12 nedēļām. mēnešos) tika plaši izmantots ASV. Tika pierādīts, ka 5FU + levamisola kombinācijas lietošana pacientiem ar resnās zarnas vēzi ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos samazina slimības recidīva risku par 40%, nāves risks par 33%, uzlabo 5 gadu izdzīvošanu par 12-15% salīdzinājumā ar novērojumu.

Pašreizējā stadijā 5FU + Lv kombinācija tiek uzskatīta par standarta (5FU 425 mg / m 2/1 līdz 5 dienas, Lev 20 mg / m 2 in / in 1 līdz 5 dienas, 4 nedēļu intervāls 6 mēnesī). 5FU + LV adjuvanta lietošana pacientiem ar resnās zarnas vēzi ar metastāzēm reģionālajos limfmezglos samazina recidīva risku par 35%, nāves risks par 22%, uzlabo 5 gadu izdzīvošanu par 11%.

Tika veikti salīdzinoši pētījumi, kuru mērķis bija noteikt optimālo ķīmijterapijas veidu. NSABP C-04 pētījums parādīja, ka 5 FU / Lv kombinācija, salīdzinot ar 5 FU + levamizola kombināciju, ļauj sasniegt labākos rādītājus par 5 gadiem bez slimības (65% un 60%, p = 0,04) un kopējo dzīvildzi (74% un 70%)., p = 0,07) [18]. Intergroup 089 pētījuma dati liecina arī par to, ka 6 mēnešu recepte 5 HF un Lev kombinācijai nav zemāka par HF un levamizola 12 mēnešu ārstēšanas efektivitāti [19]. Leukovorīna un levamizola kombinēta lietošana kombinācijā ar 5FU nepalielina adjuvanta terapijas rezultātus. Dati par adjuvantās ķīmijterapijas rezultātu uzlabošanu ar interferona pievienošanu 5 FU nav apstiprināti.

Nav vienprātības par adjuvanta ķīmijterapijas iespējamību pacientiem ar B stadiju (saskaņā ar hercogiem). Šodien šis jautājums tiek risināts individuāli, ņemot vērā šādu nelabvēlīgu prognostisko faktoru klātbūtni, piemēram, pacienta vecumu, zemu audzēju diferenciāciju, zarnu sēklu dīgtspēju, paaugstinātu CEA līmeni 4 nedēļas pēc operācijas, kā arī ķirurga nenoteiktību par veikto ķirurģisko ārstēšanu.

Pašreizējie ieteikumi adjuvanta ārstēšanai pacientiem ar resnās zarnas vēzi ir šādi: pacienti ar A un B1 stadiju tiek veikti ar turpmāku kontroli, B2 stadijā ir ķirurģija un novērošana vai ķīmijterapija, kā arī C stadijā, ķirurģijā un ķīmijterapijā.

Pamatojoties uz faktu, ka aknas ir visbiežāk sastopamā metastāžu vieta CRC, tika mēģināts samazināt to biežumu, izmantojot adjuvantu fluoropirimidīnu (5FU un fluorodeoksiuridīna) reģionālās portāla perfūzijas izmantošanu, tomēr šī metode nesniedza priekšrocības salīdzinājumā ar sistēmisko ķīmijterapiju un to var uzskatīt tikai par eksperimentālu.

Adjuvanta ārstēšana pacientiem ar taisnās zarnas vēzi

Neapmierinoši kolorektālā vēža ķirurģiskās ārstēšanas rezultāti B2 un C stadijā galvenokārt ir saistīti ar vietējo recidīvu augsto biežumu. Pēcoperācijas iegurņa apstarošana samazināja recidīvu biežumu, būtiski nepalielinot dzīvildzi.

GITSG pētījuma rezultāti parādīja, ka radiācijas un zāļu terapijas kombinācija ir izdevīga [20]. Visbiežāk izmantotā metode ir: 2 adjuvantu ķīmijterapijas kursi, pēc tam ķīmijterapijas terapija, kam seko vēl divi ķīmijterapijas kursi. Saskaņā ar pētījuma Intergroup 0114 [21] rezultātiem, 5 FU, kas ievadīts intravenozi reaktīvā sprauslā, un 5 FU un LV kombinācija ieteicama kolorektālā vēža adjuvantai terapijai. Tāpat kā ar resnās zarnas vēzi, levamizola pievienošana neuzlaboja ārstēšanas rezultātus. Pacientiem ar C stadiju, kuri nav vecāki par 75 gadiem, adjuvanta terapija pret kolorektālo vēzi ir paredzēta pacientiem ar B2 stadiju, kuriem ir augsts recidīva risks (audzēja šūnas pa rezekcijas starpību, perforācija operācijas laikā, dīgtspēja blakus esošajos orgānos), kā arī ja operācija tika veikta iestādē ar augstu (vairāk nekā 15%) lokālo recidīvu biežumu.

Jaunu pretvēža zāļu parādīšanās ļauj cerēt, ka CRC pacientiem tiks uzlabota adjuvanta ķīmijterapija. Aktīvi tiek pētīti Campto + 5FU / Lv, oksaliplatīna + 5FU / Lv, kā arī tomudex, UFT, Xeloda kombinētie veidi. Daudzsološs virziens ir monoklonālo antivielu izmantošana.

Metastātiskās CRC zāļu terapijas metodes izvēle

Palielinoties ķīmijterapijas iespējām, šī pacienta optimālās terapijas shēmas izvēles problēma kļūst sarežģītāka. Jāatceras, ka ķīmijterapija metastātiskam CRC ir paliatīvs. Izārstēšanās iespēja ir reāla tikai salīdzinoši nelielai daļai pacientu ar atsevišķām metastāzēm aknās vai plaušās, tāpēc terapijas taktikas izstrāde pacientam ar metastātisku CRC sākas ar audzēja procesa izplatības noteikšanu un operācijas iespējamību. Nākotnē šis jautājums netiek novērsts - ķīmijterapijas procesā sākotnēji neizmantojamiem pacientiem ar atsevišķiem aknu bojājumiem, ja reaģē uz zāļu terapiju, var atkārtoti apsvērt ķirurģiskās ārstēšanas iespēju. Tomēr vairumam pacientu ar metastātisku CRC vienīgā reālā ārstēšanas iespēja ir ķīmijterapija, kas ir izrādījusies pārāka par simptomātisku terapiju. Ārstēšanas rezultātus lielā mērā nosaka ķīmijterapijas sākuma laiks. Agrīnā sākumā pirms slimības simptomu rašanās var izdzīvot vidējo dzīvildzi.

Meta analīze, ko veica CRC Collaborative Group (CRCCG), kas izvērtēja 13 randomizētus pētījumus no 1983. līdz 1998. gadam. salīdzinot ar ķīmijterapiju un simptomātisku terapiju, tika pierādīts, ka pacientiem, kuri saņēma ķīmijterapiju, bija nozīmīgs nāves riska samazinājums (OR = 0,65; 95% CI 0,56-0,76). Pacientu, kas saņēma ķīmijterapiju, vidējā dzīvildze bija 11,7 mēneši, kontroles grupā (simptomātiska terapija) - tikai 8 mēneši, vidējais laiks līdz progresēšanai bija attiecīgi 10 mēneši un 4 mēneši. Absolūtā dzīvildzes atšķirība bija 16%. Dati attiecas uz pacientiem, kuri saņēma pirimidīna fluora atvasinājumus, jo īpaši 5 FU [22].

Pētījumi 1998–2001 pierādīja, ka 5FU / Lv kombinācija ar Campto (FOLFIRI) vai ar oksaliplatīnu (FOLFOX) uzrāda vislielāko pretaudzēju aktivitāti. Izvēloties terapiju, jāņem vērā faktori, kas paredz atbildes reakciju uz ārstēšanu (prognozējošie faktori). Pacientiem, kas vecāki par 65 gadiem, neapmierinošā vispārējā stāvoklī (PS vairāk nekā 0), ar paaugstinātu seruma LDH līmeni un vairāk nekā viena orgāna bojājumu, ārstēšanu var sākt ar vienu no 5 FU / LV režīmiem vai monoterapiju ar modernāku pretvēža līdzekli.

Galvenie prognozējošie faktori tika uzskaitīti iepriekš, šobrīd tiek pētīta prognozes - Ki 67, MSI, p 53 - molekulāro faktoru nozīme, lai noteiktu audzēja jutību pret fluorpirimidīniem, tas nosaka fermentu tymidilāta sintetāzes, dihidropirimidīna dehidrogenāzes, timidīna fosforilāzes saturu. Tādējādi paaugstināts saturs audzēja audos TC norāda uz zemu potenciālu 5 FU un citu fluoru atvasinājumu izmantošanai, un tajā pašā laikā var korelēt ar Campto pretvēža aktivitāti [23].

Tā kā pat visaktīvāko ķīmijterapijas shēmu lietošana neizraisa izārstēšanu, kļūst svarīgs jautājums par ķīmijterapijas 2. rindas jautājumu. Campto efektivitāte pacientiem, kuri ir progresējuši līdz 5FU saturošām shēmām, ir pierādīta randomizētos pētījumos [9,10].

Īpaša nozīme ir starptautiskajam pētījumam GERCOR, kurā 226 pacientu ar metastātisku CRC ārstēšanas pieredze pētīja optimālo FOLFIRI kombinācijas lietošanas secību (Campto 180 mg / m 2 diena 1, Lev 200 mg / m 2 dienā, 5 FU 400 mg / m 2 intravenozas plūsmas, kam seko 5 FU ievadīšana 46 stundu nepārtrauktas infūzijas veidā ik pēc 2 nedēļām un FOLFOX (oksaliplatīns 100 mg / m 2 ik pēc 2 nedēļām 1 diena + 5 FU / LV tādā pašā režīmā kā FOLFIRI) [24]. Saskaņā ar pētījuma protokola nosacījumiem pacienti pēc randomizācijas tika iegūti tajā pašā grupā kā 1. līnija FOLFIRI un progresēja kā 2. līnija FOLFOX. Otrajā grupā secība bija pretēja: pirmā FOLFOX terapijas līnija un otrā - FOLFIRI.

Izrādījās, ka abas terapijas shēmas kā ķīmijterapijas pirmā līnija bija vienlīdz ticami augstas, un laika periods, kurā bija iespējams kontrolēt audzēja augšanu, kā arī pacientu vispārējā izdzīvošana, ir vienāds neatkarīgi no kombinācijas lietošanas secības. 3. tabula.

Galvenais fakts ir tāds, ka, konsekventi izmantojot divus aktīvākos kombinētos ķīmijterapijas mūsdienu režīmus, pacientu kopējās dzīvildzes mediāna bija aptuveni 20 mēneši, t.i. pacientu, kuri saņēma ķīmijterapiju metastātiskai CRC, vidējo dzīvildzi līdz 1998. gadam (saskaņā ar CRCCG metaanalīzi, tas bija tikai 11,7 mēneši [22].

Ir pierādīta ķīmijterapijas 2. līnijas iespējamība pacientu ar metastātisku CRC ārstēšanā; izstrādāja vairākas kombinācijas, kuras var izmantot. Tie galvenokārt ir dažādi FOLFIRI un FOLFOX varianti, Campto vai oksaliplatīna kombinācija ar kapecitabīnu, kā arī Campto un oksaliplatīna kombinācija. Monohemoterapiju bieži lieto kā vienu no aktīvākajām zālēm, kas iepriekš nav lietotas šajā pacientā.

Ķīmijterapijas izmantošana trešajā un turpmākajās ķīmijterapijas līnijās ir mazāk pārliecinoši pierādīta - šeit terapeitiskās taktikas izvēli nosaka pacienta stāvoklis un tas, kā viņš ir gatavs turpināt aktīvu ārstēšanu. Nav ticamu datu par trešās līnijas ķīmijterapijas iespējamību metastātiskam CRC. Tomēr, ja pacients, kurš jau ir saņēmis 2 ķīmijterapijas līnijas, neizmantoja visas mūsdienu zāles, kas darbojas ar šo slimību, apmierinoša vispārējā stāvokļa gadījumā trešā ķīmijterapijas līnija ļauj paļauties uz atbildes reakciju daļējas remisijas vai stabilizācijas veidā 15–30% pacientu [25]. Tādējādi šiem pacientiem ir papildu iespēja kontrolēt (saturēt) audzēja procesu.

Ievads mutvārdu pretvēža zāļu, piemēram, kapecitabīna, UFT, fluorafura, iespējams, 5 FU ar enuluracilu praksē atbilst vairāku pacientu vajadzībām veikt ķīmijterapiju mājās, kas tomēr neizslēdz nepieciešamību pēc rūpīgas medicīniskās uzraudzības.

Svarīgs apstāklis, kas var noteikt ārstēšanas metodes izvēli, ir zāļu izmaksas, nepieciešamība pēc infūziju izveidošanas ilgtermiņa infūzijām. Lēmums par optimālu terapeitiskā režīma izvēli katram pacientam būtu jābalsta uz objektīviem rādītājiem un jāizdara, pamatojoties uz diskusiju par ārstēšanas iespējām ar pacientu.

Nobeigumā jāatzīmē, ka ķīmijterapija pašreizējā stadijā ir svarīga vieta, ārstējot pacientus ar CRC. Tā iespējamība ir pierādīta kā adjuvanta ārstēšanas metode pacientiem, kas atrodas Dukes stadijā C, un atsevišķiem pacientiem B2 stadijā. Paredzams, ka, lietojot jaunas pretvēža zāles, ir jāturpina uzlabot adjuvanta terapijas rezultātus. Pacientiem ar metastātisku CRC ķīmijterapija var palielināt dzīvildzi salīdzinājumā ar simptomātisku terapiju. Īpaši svarīga loma ir kombinētajiem režīmiem, iekļaujot jaunas zāles. Ir pierādīta ķīmijterapijas otrās līnijas lietderība slimības progresēšanas gadījumā pēc 1. rindas - pacientu, kuri šajā gadījumā lieto aktīvās ķīmijterapijas shēmas, dzīves ilgums palielinās līdz 20 mēnešiem. Šķiet, ka tā ir daudzsološa jauna virzība pacientu ar CRC narkotiku ārstēšanā - molekulāro narkotiku lietošana, kuru izstrāde pašlaik notiek.

1. Vogel I., Soeth E., Ruder C. et al. Izplatītās audzēja šūnas pacientiem ar kolorektālo karcinomu ir neatkarīgs prognostisks faktors. Ann. Oncol. 2000; 11 (4. papildinājums): 43, abst 183.

2. Garin A.M. Izplatītās resnās zarnas vēža ķīmijterapija, citostatikas iecelšanas kārtība. Praktiskā onkoloģija, 2000, 1., 27. – 30. Lpp.

3. Schmoll, H. J., Kohne, C.H., Lorenz, M., et al. Iknedēļas 24 stundu ilga infūzija ar lielu devu (5FU 24h) ar vai bez folīnskābes (FA) pret bolus 5FU / FA (NCCTG / Mayo) progresējoša kolorektālā vēža (CRC) gadījumā. GITCCG un AIO. Proc. ASCO, 2000, 19, 241a, abstr. 935.

4. Perevodčikova N.I., Manzyuk L.V., Gorbunova V.A., et al. Ftorafurs (Ft) + leikovorīns (Lv) un Ftorafurs (Ft) kolorektālā vēža gadījumā (randomizēts pētījums). Sestā Intern. Kongress par pretvēža ārstēšanu, 1996.

5. Carmichael J., Popiela T., Radstone D., et al. Randomizēts salīdzinošs ORZEL pētījums (perorālais uracils / tegafurs (UFT)), kā arī leikovorīns (Lv), salīdzinot ar 5 - fluoruracilu parenterāli (5 - FU) plus Lv pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. Proc. ASCO, 1999, 18, abstr. 1015.

6. Hoffs, P.M., Ansari, R., Batists, G., et al. Perorālas Causitabine salīdzinājums ar intravenozo fluoruracilu plus leukovorīnu kā pirmās līnijas ārstēšana 605 pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. J. Clin. Oncol., 2001, 19, 8, 2282–2292.

7. Cunningham D. Trīs liela mēroga kontrolētu pētījumu rezultāti ar raltitrexed (Tomudex). Br. J. Cancer, 1998, 77 suppl. 2, 15–21.

8. Maughau, T.S., Džeimss R.D., Kerrs, D., et al. Britu MRC kolorektālā vēža darba grupas vārdā. Daudzcentru randomizēta pētījuma provizoriskie rezultāti, salīdzinot ķīmijterapijas shēmas (de Gramont, Lokich un Raltitrexed) metastātiskā kolorektālā vēža gadījumā. Proc. ASCO, 1999, 262a, abstr. 1007.

9. Cunningham D., Pyrhonen S., James R.D., et al. Randomizēts Irinotecan Plus papildinājuma pētījums pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. Lancet, 1998, 352, 1413-1418.

10. Rougier, P., van Cutsem, E., Bajetta, E., et al. Randomizēts irinotekāna pētījums pret fluoruracilu, lietojot nepārtrauktu infūziju pēc fluoruracila mazspējas pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi. Lancet, 1998, 352, 1407-1412.

11. Douillard J.Y., Cunningham D., Roth A.D., et al. Irinotekāns kopā ar fluoruracilu, salīdzinot ar fluoruracilu kā daudzcentru randomizēts pētījums. Lancet, 2000, 355, 1041–47.

12. Saltz L.B., Douillard J.Y., Pirotta N., et al. Irinotekāns plus fluorouracils / leikovorīna metastātiskais kolorektālais vēzis: jauns izdzīvošanas standarts. Onkologs, 2001, 6, 81–91.

13. Reutova E., Gorbounova V., Orel N., et al. CPT-11 klīniskā efektivitāte pacientiem ar progresējošu kolorektālo vēzi. 9. Starptautiskais kongress par pretvēža ārstēšanu. abstr.PP26.

14. Gorbounova V. A., Orels N.F., Besova N.S., Reutova E.V. Mūsu pieredze saistībā ar CPT-11 ambulatorai lietošanai progresīvā kolorektālā vēža ārstēšanā (ACRC). Ann.of Gastroenterology, 2000, p. 185.

15. De Gramont A., Figer A., ​​Seymour M., et al. Leukovorīns un fluoruracils ar vai bez oksaliplatīna kā pirmās kārtas terapija progresējoša kolorektālā vēža ārstēšanai. J. Clin. Oncol., 2000, v. 18, 16, 2938–2947.

16. Lichinitser M., Garin A., Gorbunova V., et al. Oksaliplatīns (Oxa) kombinācijā ar 4 stundu 5 - Fliioro - uracilu (5 - FU) infūziju un folīnskābi (FA) ik pēc 2 nedēļām pacientiem ar metastātisku kolorektālo vēzi (MCRC). Proc. ASCO, 2001, vol. 20, 143a, abstr. 569.

17. Moertel C.G., Flemings T.K., MacDonalds J.S. et al. Levamisole un fluoruracils resektu resnās zarnas vēža adjuvantai terapijai. N. Engls. J. Med. 1990, 322: 352–358.

18. Wolmark, N., Rockette, H., Mamounas, E. et al. Klīniskais pētījums, lai novērtētu fluoruracila un leukovorīna, fluorokouracila un leukovorīna relatīvo efektivitāti: rezultāti iegūti no Nacionālā ķirurģiskā adjuvanta krūts un zarnu projekta C-04. J. Clin. Oncol. 1999, 17: 3553–3559.

19. Haller D.G., Catalano P.J., MacDonald J.S. et al. Fluorouracils, leikovorīna un levamizola adjuvanta terapija resnās zarnas vēža ārstēšanai. INT-089 provizoriskie rezultāti. Proc. ASCO 1996, 15: 209.

20. Kuņģa-zarnu trakta audzēju izpētes grupa. Izdzīvošana pēc taisnās zarnas vēža ārstēšanas pēc operācijas. N. Engls. J. Med. 1986, 315: 1294-1295.

21. Tepper J.E., O Connel M.J., Petroni G.R. et al. Adjuvanta pēcoperācijas fluoruracila modulētā ķīmijterapija: Intergrupas 0114 sākotnējie rezultāti. J. Clin. Oncol. 1997, 15: 2030–2039.

22. Kolorektālā vēža sadarbības grupa. Paliatīvā ķīmijterapija progresējoša kolorektālā vēža gadījumā: sistēmiskā pārskatīšana un metaanalīze. British Medical Journal, 2000, 321, 531–535.

23. Paradiso A.V., Maiello E., Ranieri G., et al. Topoizomerāzes-I (Th) un timidilāta sintāzes (TS) pacienti ar progresējošu kolorektālā vēža (CRC) pacientiem. Proc. ASCO, 2001, v. 20, abstr. 599.

24. Tournigand Ch., Louvet Ch., Quinaux E., et al. Folfiri, kam seko Folfokss, salīdzinot ar Folfoksu, seko Folfiri metastātiskajam kolorektālajam vēzim (MCRC): III fāzes pētījuma galīgie rezultāti. Proc. ASCO, 2001, vol. 20, abstr. 494.

25. Sobrero A., Colucci G. Vai kolorektālā vēža ķīmijterapija ir trešā līnija. 3. Intern. Konferences perspektīvas kolorektālā vēža gadījumā. Dublina 2001, 101.

Nākamais Krievijas medicīnas žurnāla izdevums, kuru jūs turat rokās, ir veltīts klīnikai.