Pretsāpju līdzekļi

Ķīmijterapiju bieži pavada nepatīkamas blakusparādības, jo īpaši slikta dūša un vemšana. Šīs parādības ir saistītas ar audzēja un veselīgu šūnu iznīcināšanu, hiperkalciēmiju un toksīnu un ķīmijterapijas zāļu ietekmi uz vemšanas centru, kas atrodas smadzenēs.

Ķīmijterapijas pretiekaisuma līdzekļi palīdz uzlabot pacienta dzīves kvalitāti un izvairīties no svara zuduma, dehidratācijas un akūtu barības vielu trūkumiem, kas neizbēgami rodas smagas sliktas dūšas gadījumā. Šajā rakstā tiks aprakstītas labākās šīs zāles.

Kādas zāles palīdz ar sliktu dūšu pēc ķīmijterapijas?

Preparāti sliktajai dūšai pēc ķīmijterapijas parasti ir pieejami tablešu veidā, retāk - plāksteri. Slimnīcā, ar spēcīgu simptomu izpausmi, onkologi nosaka pretvemšanas līdzekļu injekciju.

Dažādu farmakoloģisko grupu zāles palīdz tikt galā ar smagu sliktu dūšu:

• Etil- un pro-chloperoperīns (fenotiazīna grupa);
• Halo un droperidols (butirfenona grupa);
• Lorazepāms (benzodiazepīna grupa);
• Raglan, Zerukal (metokloproamīda grupa);
• Dronabinols, marinols (kanabinoīdu grupa);
• Deksametazons, metilprednizolons (kortikosteroīdu grupa);
• Grani-tropi, Ondasetron et al. (Serotonīna receptoru antagonisti);
• Aprepitants, Emend (neirokinīna antagonisti).

Kopš tā laika nav ieteicams izvēlēties narkotiku un lietošanas veidu medikamentiem ir atšķirīga efektivitāte un saraksts ar blakusparādībām, kas jāapsver katrā klīniskajā gadījumā.

Lai cik vien iespējams atbrīvotos no citotoksiskās terapijas nepatīkamajām blakusparādībām, ir jāievēro pretvemšanas līdzekļu lietošanas noteikumi:

• atjaunojošai un simptomātiskai terapijai jābūt visaptverošai un papildus anti-slikta dūšu ierosinātājiem jāietver procedūras, kuru mērķis ir organisma detoksikācija un asins veidošanās stimulēšana;
• Ar izteiktu sliktu dūšu biežumu, lietojot konkrētu citostatisku līdzekli, aizkavētas vemšanas novēršana notiek 2-5 dienas pēc ķīmijterapijas beigām;
• slikta dūša ārstēšana tiek veikta no ķīmijterapijas pirmajām dienām un visu kursu, un ne tikai sliktas dūšas pazīmju laikā.

Pretvemšanas zāļu darbības princips

Pretvemšanas līdzekļu darbības princips ir balstīts uz tūskas noņemšanu no smadzeņu zonas, kas atbild par vemšanas stimulēšanu, palēninot centrālās nervu sistēmas reakcijas vai bloķējot ķimikālijas, kas regulē sliktas dūšas rašanos.

Benzodiazepīnu zāles slikta dūša (lorazepāma) iedarbībai ietekmē daudzas smadzeņu daļas, tostarp sānu tīklenes veidošanās, kurā atrodas emētiskais centrs. Zāles nomāc gludas un skeleta muskuļu stimulāciju, kas ir iesaistīti vemšanā.

Butirfenongrupas preparātiem (Droperidolam, Haloperidolam) ir pretvemšanas efekts, jo bloķē dopamīna receptorus, kas atrodas sprūda zonā.

Selektīvie serotonīna receptoru antagonisti (piemēram, Ondacetron) bloķē sliktu dūšu, kas ietekmē centrālās un perifērās nervu sistēmas neironus. Šīs zāļu grupas priekšrocība salīdzinājumā ar iepriekš minētajām ir tā, ka tās nesamazina pacienta aktivitāti un tam nav nomierinošas iedarbības.

Neirokinīna receptoru antagonisti efektīvi nomāc sliktu dūšu, ko izraisa ķīmijterapija, un palielina citu pretiekaisuma līdzekļu, ondacetrona un sintētiskā hormona Deksametazona iedarbību.

Reglan un citi metoklopromīdi ir visbiežāk sastopamās fizioloģiskās etioloģijas anti-slikta dūša. Viņi selektīvi bloķē dopamīna un serotonīna receptorus, apturot nervu impulsu pārraidi caur sprūda zonas ķīmoreceptoriem un samazinot to šūnu jutību, kuras ir atbildīgas par signāla pārraidi no dažām kuņģa-zarnu trakta daļām uz centrālo nervu sistēmu.

Zāles no kannabinoīdu grupas lieto ne tikai, lai mazinātu vemšanu pretvēža terapijas laikā un pēc tās, bet arī lai atjaunotu apetīti un novērstu pacienta svara zudumu. Šīs zāļu grupas trūkums ir tāds, ka viņiem nav ieteicams kombinēt citas tabletes, kas ietekmē centrālās nervu sistēmas darbību, tostarp tās, kas mazina trauksmi un tiek izmantotas depresijas ārstēšanai.

Visas ļoti efektīvas pret sliktas dūšas izraisītas zāles jālieto tikai, ņemot vērā aknu un nieru stāvokli, iespējamo vienlaicīgu terapiju (antidepresanti, antikoagulanti uc) un asinsrades sistēmas funkcionalitāti.

Labākās sliktas dūšas tablešu salīdzinājums pēc ķīmijterapijas

Preparāti pret vemšanu atšķiras dažādos efektivitātes līmeņos, blakusparādību saraksts un kontrindikācijas.

Zāles pret sliktu dūšu pēc ķīmijterapijas, klasifikācija, veidi

Ķermenis bieži uztver ķīmijterapiju kā indi, tāpēc tas reaģē uz to ar sliktu dūšu un vemšanu. Tas ir saistīts ar audzēja audu, kā arī veselīgu šūnu iznīcināšanu ar ķīmijterapiju un iedarbību uz vemšanas centru. Lai mazinātu simptomus, tiek izmantotas pretvemšanas zāles, kas uzlabo pacienta veselību.

Pretvemšanas līdzekļu klasifikācija

Šo simptomu novēršanai ir dažādi aizsardzības līdzekļi, kas sadalīti dažādās grupās atkarībā no darbības veida.

Dopamīna antagonisti

• Benzodiazepīniem - samazinot dopamīna līmeni, ir nomierinoša iedarbība uz gremošanas sistēmu;
• Fenotiazīni - pazemina dopamīna koncentrāciju, tādēļ serotonīns asinīs tiek izmantots, lai mazinātu vemšanu un sliktu dūšu;
• Butirofenoni mazina nervu sistēmas receptoru jutību un mazina nervu impulsu smagumu, novēršot vemšanu, sliktu dūšu un klepu.

Serotonīna receptoru antagonisti

Līdzīgus līdzekļus izmanto ārsti, lai mazinātu sliktu dūšu un vemšanas uzbrukumus pacientiem ar ķīmijterapiju. Tie samazina vemšanas centra jutīgumu, kas pilnībā novērš simptomus. Šīs grupas zāļu lietošanas ilgums ir garākais no visiem:

• Ondansetron - organisms atbrīvo serotonīnu, parādās slikta dūša, un zāles bloķē gag refleksu;
• Granisetrons - bloķē serotonīna receptoru aktivitāti, kas atrodas sprūda zonā, kas novērš simptomu parādīšanos.

Kortikosteroīdi

Narkotiku darbība šajā grupā, kuras mērķis ir novērst vemšanu, nav pilnībā izpētīta. Tomēr dažreiz tie tiek izmantoti, lai novērstu šīs izpausmes vēža slimniekiem, nosakot pozitīvu rezultātu.

Metoklopramīds

Viņiem ir līdzīgs efekts ar butirofenonu, bet reti tiek izmantoti pretiekaisuma terapijā.

Darbības princips

Pretvemšanas līdzekļu iedarbība uz organismu ir saistīta ar tādas smadzeņu daļas tūskas novēršanu, kas regulē sliktas dūšas un vemšanas rašanos, nervu šķiedru reakcijas samazināšanos pret gremošanas sistēmas kairinājumu un ķīmisko elementu bloķēšanu, kas izraisa simptomu parādīšanos:

• Serotonīna receptoru antagonisti samazina slikta dūša izpausmes, jo tās ietekmē neironus, kas lokalizējas perifērajā nervu sistēmā. Atšķirība starp šīm zālēm: prombūtne pēc nomierinošas, nomierinošas iedarbības, samazinot cilvēka darbību.
• Benzodiazepīna grupas zāles darbojas dažādās smadzeņu daļās, tostarp sānu tīklenes formā, kur atrodas emētiskais centrs. Tas noved pie gremošanas sistēmas muskuļu aktivitātes nomākšanas, samazinot simptomus.
• Butirfenongrupas līdzekļi sasniedz antiemētisku iedarbību, nomācot dopamīna receptorus.
• Neirokinīna receptoru antagonisti samazina sliktu dūšu parādīšanos ķīmijterapijas dēļ, palielina citu pretvemšanas līdzekļu efektivitāti.
• Metoklopramīdi ir visizplatītākās zāles, ko izmanto, lai novērstu simptomus, kas rodas fizioloģisku faktoru dēļ. Dopamīna un serotonīna receptoru daļējas inhibēšanas dēļ tiek pārtraukta impulsu pārnešana gar nervu sistēmu no gremošanas trakta orgāniem uz emēzijas centru.
• Kannabinoīdu zāles lieto, lai mazinātu sliktu dūšu pretvēža terapijas dēļ. Turklāt tās tiek izmantotas, lai palielinātu apetīti, lai novērstu svara zudumu. To nevar lietot kopā ar citām zālēm, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu, ieskaitot antidepresantus.

Ņemot vērā asinsrites sistēmas darbību, filtrācijas orgānu stāvokli, nieru un aknu stāvokli, ir nepieciešama visu šo pretlīdzekļu zāļu uzņemšana.

Pretsāpju līdzekļi

Zofran

Šīs zāles tiek ražotas trīs veidos: taisnās zarnas svecītes, tabletes, injekcijas. To lieto, lai mazinātu vemšanu ķīmijterapijas, staru terapijas, citostatisko līdzekļu lietošanas laikā vai pēc ķirurģiskas operācijas pabeigšanas. Tas ir serotonīna receptoru antagonists un pieder pie ondansetronu apakštipa, kas ir aktīvā viela. Kontrindikācijas, lai saņemtu:

• grūtniecība un zīdīšanas periods;
• vecumā līdz 2 gadiem;
• neiecietība pret narkotiku elementiem.

Blakusparādības ir:

• alerģiska reakcija;
• žagas, aizcietējums, caureja;
• sāpes krūtīs;
• samazināts spiediena līmenis;
• dezorientācija;
• aritmija

Zāles vienlaikus absorbē 2 tabletes, devas shēma ir atkarīga no pretvēža zāļu veida un shēmas. Dienas deva nedrīkst pārsniegt 8 tabletes. Ārstēšanas režīmu ietekmē dzimums, vecums un pacienta ķermeņa masa, ko veic ārsta uzraudzībā. Viena injekcijas šķīduma deva ir 8 mg dienā, ne vairāk kā 32 mg. Bērniem zāles tiek ievadītas intravenozi: pirmā deva ir 5 mg un pēc tam tiek veikta no ķermeņa zonas:

• pie 0,6 m2, ņem 12 stundas pēc pirmās devas un 5 dienas, 2 mg, 2 reizes dienā;
• pie 0,6–1,2 m2, lietojot 12 stundas pēc pirmās devas, 5 dienu laikā, 4 mg 2 reizes dienā.

Pieaugušie ņem 1 svecīti stundā pirms ķīmijterapijas taisnās zarnas svecīšu veidā. Bērni un grūtnieces, kas saņem līdzekļus šajā formā, nav ieteicamas.

Cena no piluli.ru.

• tablešu veidā 8 mg, 10 gab. - 4367 rubļi;
• injekciju šķīduma veidā: 4 mg ampulas, 2 ml, 5 gab. - 1739 rubļi, 8 mg ampulas, 4 ml, 5 gab. - 2529 rubļi;
• taisnās zarnas svecīšu veidā 16 mg, 1 gab. - 779 rubļi.

Latran

Pretvemšanas līdzekļi tablešu veidā, ampulas ir selektīvs serotonīna receptoru antagonistu veids. Tas nomāc gag refleksu centrālās nervu sistēmas neironu līmenī vienlaikus ar perifēro. Šajā gadījumā zāles neizraisa nomierinošu nomierinošu efektu, kas samazina cilvēka darbību. Lietošanas indikācijas:

• slikta dūša un gagging, kas rodas no ķīmijterapijas vai staru terapijas;
• simptomu profilakse pēc operācijas;
• alkohola saindēšanās simptomu novēršana.

Kontrindikācijas ietver:

• grūtniecība vai zīdīšanas periods;
• neiecietība pret zāļu sastāvdaļām: ondansetrons, ciete, aerosils, magnija stearāts;
• vecumā līdz 2 gadiem.

Nevēlamas sekas:

• galvassāpes;
• redzes traucējumi.
• reibonis;
• motora funkciju pārkāpšana;
• mutes gļotādas sausums;
• aritmija;
• arteriālā hipertensija;
• alerģiska reakcija;
• siltums

Produkts satur aktīvo vielu ondansetronu. Uzklājiet 2 tabletes stundā pirms terapijas sākuma un 2 pēc 12 stundām pēc tās. Pēc tam 2 dienas dienā 2 tabletes 5 dienu laikā, lai novērstu akūtu vemšanu pirmajās dienās. Bērni, kas vecāki par 2 gadiem, 1 tablete pirms terapijas, 1 pēc 12 stundām, kā arī 1 tablete 2 reizes dienā, ilgst 5 dienas. Pirms terapijas sākšanas injekcijas šķīdums tiek ievadīts intravenozi vai intramuskulāri 8 mg devās. Tad narkotiku ievada pilienu 24 mg devā dienā ar ātrumu 1 mg stundā.

Cena no piluli.ru.

• tablešu veidā 4 mg, 10 gab. - 369 rubļi;
• injekciju šķīduma veidā, ampulas ar 0,2%, 2 ml, 5 gab. - 171 rubļu.

Zeercal

Šis pretvemšanas līdzeklis tablešu vai injekciju šķīduma formā ir dopamīns, serotonīna receptoru blokators. Sakarā ar to ir ietekme uz centrālo un perifēriju. Samazinās gremošanas sistēmas motoriskā aktivitāte, barības vada un kuņģa atdalīšanas gremošanas sfinktera tonis, kas paātrina pārtikas kustību caur kuņģa-zarnu traktu. To lieto vemšanu un sliktu dūšu, ko izraisa saindēšanās ar pārtiku, ķīmijterapija vai staru terapija.

• zarnu obstrukcija;
• epilepsija;
• grūtniecība vai zīdīšanas periods;
• neiecietība pret zāļu sastāvdaļām: metoklopramīds vai nātrija sulfīts;
• vecumā līdz 2 gadiem;
• asiņošana kuņģa-zarnu traktā, asins klātbūtne vēnā;
• atkarīgs no prolaktīna atkarīga audzēja.

Tiesiskās aizsardzības līdzekļa blakusparādības:

• nogurums;
• galvassāpes;
• depresija un miegainība;
• Parkinsonisms, kad ir patvaļīga muskuļu raustīšanās, trīce, organiskā mobilitāte;
• sejas muskuļu spazmas.

Pieaugušajiem jālieto zāles pusstundas pirms ēšanas, 1 tablete 3-4 reizes dienā. Deva pusaudžiem, kas vecāki par 14 gadiem, ir 0,5-1 tablete 2-3 reizes dienā. Injekcijas šķīdums tiek ievadīts bērniem vecumā no 3 līdz 14 gadiem 1 mg uz 1 kg svara 2-3 reizes dienā. Personām, kas vecākas par 14 gadiem, deva ir 1 ampula 3-4 reizes dienā. Ārstēšanas kurss ir atkarīgs no pretvēža terapijas ilguma.

Cena no piluli.ru.

• tablešu veidā 10 mg, 50 gab. - 135 rubļi;
• injekciju šķīduma veidā, ampulas 10 mg, 2 ml, 10 gab. - 249 rubļi.

Ir vairāki veidi, kā izmantot pretvemšanas līdzekļus, lai novērstu dažāda veida darbības vemšanas simptomus un sliktu dūšu. Tomēr katrai narkotikai ir saraksts ar kontrindikācijām un blakusparādībām, kas tiek ņemtas vērā, izvēloties zāles. Ķīmijas laikā ieteicams ar ārstu izvēlēties pretvemšanas līdzekli, lai mazinātu stāvokli un samazinātu blakusparādību iespējamību.

Mūsdienu antiemētiska stratēģija ķīmijterapijā

• GALVENIE VĀRDI: ķīmijterapija, citotoksiskas zāles, vemšana, kortikosteroīdi, aprepināts

Vemšanas risks pēc dažādu citostatiku ieviešanas bez pretiekaisuma profilakses ir parādīts 1. tabulā.

Citi riska faktori ir jaunietis, sieviešu dzimums, slikta dūša / vemšana grūtniecības laikā, zema alkohola lietošana, emetogēnas komplikācijas iepriekšējas ķīmijterapijas laikā (1).

Runājot par attīstības mehānismu, tiek izdalīti 3 citostatisko vielu izraisīti slikta dūša un vemšanas veidi: akūta, aizkavēta un “cerības”, tas ir, kondicionēta reflekss.

Akūtā vemšana attīstās pirmajās 24 stundās pēc ķīmijterapijas, to raksturo augsta intensitāte, retos gadījumos - slikta dūša. Galvenais starpnieks ir serotonīns (5-hidroksitriptamīns, 5-HT), kas tiek izvadīts no augšējās kuņģa-zarnu trakta enterohromaffīna šūnām to injicētā citostatiskā bojājuma rezultātā. Serotonīna mijiedarbība ar specifiskiem CNS trigera zonas un vagālo nervu afferentu 5-HT3 receptoriem izraisa afferentu impulsu kaskādi uz vemšanas centru. Neironu aktivācijas sekas vemšanas centrā ir slikta dūša un vemšana (2). Tikpat svarīga loma akūtu (kā arī aizkavētas vemšanas) patoģenēzē ir neiropeptīda P viela, kuras iedarbība tiek realizēta ar neirokinīna receptoru-1 (NK1) (3). Viela P, tāpat kā serotonīns, ir definēta kuņģa-zarnu trakta entero-hromaffin šūnās, bet lielākoties CNS struktūrās. NK1 receptori atrodas uz vagusa nerva šķiedrām centrālās nervu sistēmas sprūda zonās. Pretstatā serotonam P vielu dominē centrālais mehānisms akūtas sliktas dūšas un vemšanas attīstībai.

Dopamīna D2 receptoriem, steroīdu receptoriem, histamīna receptoriem utt. Ir arī zināma nozīme gag refleksu veidošanā.

50% pacientu ar akūtu vemšanu novēro arī aizkavēšanos.

Aizkavēta vemšana attīstās 2-5 dienas pēc ķīmijterapijas uzsākšanas, mazāk intensīva nekā akūta, parasti to papildina pastāvīga slikta dūša. Pirmo reizi aprakstīts cisplatīna ārstēšanā ar devu 120 mg / m². Vēlāk tika konstatēts, ka vairākām citām citotoksiskām zālēm ir iespēja izraisīt aizkavētu sliktu dūšu un vemšanu: cisplatīnu jebkurā devā un citus platīna atvasinājumus, ciklofosfamīdu (500-600 mg / m²), doksorubicīnu (> 40 mg / m² mono režīmā un> 25 mg / ml). m² kombinācijā), farmaorubicīns (> 75mg / m² mono režīmā un> 50 mg / m² kombinācijā) (4). Šīs blakusparādības attīstības mehānismi ir neskaidri. Vielai P ir vadošā loma, serotonīns ir mazāk svarīgs, ir iespējami bojājumi asins-smadzeņu barjerai, traucēta kuņģa-zarnu trakta kustība utt. (5).

Nosacīti reflekss vemšana notiek pēc vismaz viena ķīmijterapijas kursa un attīstās saskaņā ar kondicionētā refleksa veidošanās principiem. Emotisku komplikāciju klātbūtnē ķīmijterapijas fāzē 30% pacientu līdz 4. kursa sākumam ir reģistrēta “cerība” vemšana (6). Labākā metode šāda veida vemšanas novēršanai ir atbilstoša pretiekaisuma aizsardzība, sākot ar pirmo ķīmijterapijas kursu (7). Lai ārstētu kondicionētu refleksu, ieteicama psihoterapija un benzodiazepīnu grupas zāles (8).

Vemšanu, kas notiek atbilstošas ​​pretiekaisuma terapijas fonā un prasa izmantot papildu līdzekļus, sauc par nekontrolētu.

Ugunsdrošu vemšanu sauc par neraugoties uz atbilstošu pretiekaisuma profilaksi un visu iespējamo pretvēža līdzekļu rezerves fonda izmantošanu.

Pirms divdesmit pieciem gadiem pretiekaisuma terapija aprobežojās ar kortikosteroīdu, antihistamīnu un dopamīna D2 receptoru blokatoru lietošanu. Pirmais solis pretiekaisuma terapijas attīstībā ir saistīts ar metoklopramīda lielu devu efektivitātes noteikšanu ar augstu metetogēnu ķīmijterapiju kombinācijā ar kortikosteroīdiem, antihistamīniem vai benosodiazepīniem. Šīs kombinācijas aktivitāte bija 50-60% pirmajā ķīmijterapijas kursa laikā un strauji samazinājās ar atkārtotiem kursiem. Šo režīmu atšķīrās ar augstu toksicitāti (miegainību vai nervu uztraukumu, caureju, ekstrapiramidālos traucējumus) un ātru kondicionētu refleksu komponenta veidošanos.

Nākamais solis bija noteikt 5-HT3 receptoru būtisko lomu akūtas sliktas dūšas un vemšanas izraisīšanas mehānismā, selektīvo 5-HT3 receptoru blokatoru sintezēšanā un klīniskajā praksē. To apvienošana ar kortikosteroīdiem ir palielinājusi pretvemšanas efektivitāti un kļuvusi par standartu pretvemšanas profilaksei ar ļoti un mēreni emetogēnu ķīmijterapiju. Antiemētiskās terapijas turpmāka attīstība saistīta ar vielas P izdalīšanos kā pēcdzemdību izraisītas sliktas dūšas un vemšanas starpnieku, NK-1 receptoru blokatoru pirmās pārstāves - aprepitanta (Emenda) sintēzi un klīnisko izpēti (2. tabula) (9).

Mūsdienīga pretiekaisuma terapija ļauj pilnībā kontrolēt sliktu dūšu un vemšanu 70-80% pacientu (10, 11).

Pretvemšanas kombinācijas shēmu lietošana ir standarta.

5-ht3 receptoru antagonisti

5-HT3 antagonisti (ondansetrons, granisetrons, tropisetrons, dolasetrons, palonosetrons) ir visefektīvākais pretvemšanas līdzeklis akūtas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei. Zāļu toksicitāte ir zema, tai skaitā galvenokārt galvassāpes, aizcietējums, mazāk izplatīta caureja, reibonis, hipo vai hipertensija, pārejoši redzes traucējumi, vājums. Krievijā galvenokārt izmanto 3 šīs grupas pārstāvjus: ondansetronu (zofran, latran, emeset), granisetronu (kitril), tropisetronu (navobānu, tropindolu).

Norādot 5HT3 antagonistus, jāņem vērā vairāki zāļu klīniskie raksturlielumi:

• minimālās efektīvās devas sliekšņa un „plato” klātbūtne terapeitiskajā efektā;
• vienlīdzīga intravenozas ievadīšanas un norīšanas efektivitāte;
• vienreizējas un daļējas ievadīšanas efektivitāte.

5HT3 antagonistiem ir minimālā sliekšņa deva, pie kuras sāk parādīties pretvemšanas efekts, pakāpeniski palielinot devu, palielinās pretvemšanas efekts, bet, kad tiek sasniegta noteikta deva, terapeitiskā efektā parādās plato (tiek sasniegta maksimālā iespējamā 5-HT3 receptoru bloķēšana) un turpmāka devas palielināšana antiemētisko efektu. Tādējādi 5-HT3 receptoru agonisti jālieto pēc optimālas devas. Pretvemšanas līdzekļu ievadīšana suboptimālās devās nerada pietiekamu aizsardzību pret sliktu dūšu un vemšanu, lietošana devās, kas pārsniedz optimālās devas, ir bezjēdzīga, jo nepalielina antiemētisko iedarbību (12, 13).

Klopiskais tropisetrona pētījums ar augstu emitogēnu ķīmijterapiju devu diapazonā no 2 līdz 40 mg parādīja, ka vienreizējas Navoban devas palielinājums, kas pārsniedz 5 mg, neizraisa efektivitāti. Klīniskai lietošanai tika ieteikta 5 mg deva (14).

Onkansetronam Beck pētījumā tika pierādīts, ka maksimālā pretvemšanas iedarbība, jo īpaši ar cisplatīna devām, kas pārsniedz 100 mg / m², tiek sasniegta, ievadot 32 mg, un vienreizējas devas visa deva un daļēja ievadīšana 0,15 mg / kg ik pēc 8 stundām ir vienlīdz efektīvas ( 15). Līdzīgs Seynaeve pētījums liecina, ka 8 mg un 32 mg devas ir vienlīdz efektīvas (16). Divu turpmāko pētījumu rezultāti: Itālijas antiemētiskā grupa un Ruff - sakrīt ar Seynaeve konstatējumiem, ka optimālā ondansetrona deva ir 8 mg, kas atbilst 32 mg ondansetrona vai 3 mg granisetrona (17, 18).

Rezultātu neskaidrība noveda pie atšķirībām ieteikumos par ondansetrona standarta devu lietošanu augstas efektivitātes ķīmijterapijai Amerikas Savienotajās Valstīs un Eiropā: 32 mg Amerikas Savienotajās Valstīs, 8 mg Eiropā (19). Saskaņā ar Aapro M (20), ne visi pacienti ar 8 mg ondan-setronu ir optimāli pat vidēji emetogēnu režīmu laikā (21). Šāds devas samazinājums palielina risku saslimt ar emētiskām komplikācijām pacientiem, samazinot organisma rezistenci un rezerves slimības apkarošanā. Turklāt dažos vēlākā perioda darbos tika pierādīts, ka ondansetrona intravenoza ievadīšana 32 mg (+/– kortikosteroīdu) devā klīniski efektīvāk kontrolē sliktu dūšu un vemšanu, nekā zāļu intravenoza ievadīšana devā 8 mg vienu vai divas reizes dienā (22, 23). ). Jāatzīmē, ka jaunu pretiekaisuma līdzekļu klīniskajos pētījumos ondansetronu lieto kā kontroles pretiekaisuma standartu vienā 32 mg devā intravenozi.

Pētījums par dažādiem granisetrona devu režīmiem ar intravenozu ievadīšanu parādīja, ka devas, kas atbilst "plato", ir 0,01 mg / kg (1 mg) un 0,04 mg / kg (3 mg) ar skaidru, bet klīniski nenozīmīgu pēdējās devas (24, 25) priekšrocību.

Nākamajā Navari salīdzinošajā pētījumā tika apstiprināta divu devu vienāda aktivitāte: ievadot 1 mg un 3 mg, pretvemšanas efektivitāte bija 38% un 41%, pilnīga vemšanas kontrole tika novērota 38% un 37%, un slikta dūša attiecīgi 28% un 36% pacientu (26).

Kā 5-HT3 klases antagonistiem raksturīga laba biopieejamība, ja to lieto iekšķīgi. Visi III fāzes pētījumi, kuros salīdzināja 5-HT3 antagonistu perorālos un intravenozos veidus attiecībā uz cisplatīna izraisītu sliktu dūšu un vemšanu, parādīja to vienādu efektivitāti (27, 28, 29).

Neskatoties uz piederību vienai un tai pašai klasei, 5-HT3 receptoru antagonistiem ir atšķirīgs metabolisms, kas var ietekmēt ne tikai to mijiedarbību ar vienlaicīgām terapijas zālēm, bet arī antiemētisko iedarbību (3. tabula).

Šīs grupas antiemetiku galvenais metabolisms tiek veikts ar aknu citohroma P450 sistēmu. Kā redzams tabulā, ja ondansetrona metabolisms ietver plašu izoenzīmu klāstu, tad tropisetrona metabolizācija notiek galvenokārt ar CYP2D6 izoenzīmu. CYP2D6 enzimam ir ģenētiski noteikts polimorfisms, kas nosaka dažādo zāļu metabolisma ātrumu. Pastāv četri metaboliskie fenotipi: zems, vidējs, plašs, pārmērīgs. Metabolisma veids ir individuāls, etniski mainīgs.

Ar ultrafastu vielmaiņas fenotipu zāles tiek ātri izvadītas no organisma, tāpēc tropisetrona eliminācijas pusperiods intravenozas ievadīšanas laikā ir 7,3 stundas, bet zemā - vairāk nekā 30 stundas. Līdzīgs modelis ir novērots, lietojot tropisetronu. Līdz ar to cilvēkiem, kas pieder pie ultrafastā vielmaiņas fenotipa, strauji samazinās antiemātisko līdzekļu koncentrācija un paātrināta eliminācija no organisma, un līdz ar to ievērojami samazinās pretvemšanas efekts. Klīniskais ekvivalents var būt nepārtraukta vai ugunsizturīga vemšana (3). Šādā situācijā ir ieteicams mainīt pretiekaisuma līdzekli.

Pašlaik salīdzinošo pētījumu rezultāti ļauj mums ieteikt intravenozu vai perorālu 5-HT3 antagonistu ievadīšanu 30 minūtes pirms citotoksisku zāļu ievadīšanas, lai novērstu sliktu dūšu un vemšanu gan augstā, gan vidēji emetogēnā ķīmijterapijā (4. tabula).

Kortikosteroīdu antiemētiskās iedarbības mehānisms nav zināms. Tiek apspriesta to iespējamā ietekme uz ķīmisko receptoru iedarbināšanas punktu kapilāru caurlaidību, prostaglandīnu sintēzes inhibīciju, kas izraisa serotonīna izdalīšanos no tievās zarnas enterohromaffīna šūnām utt. Tomēr kortikosteroīdu kombinācija ar 5-HT3 antagonistiem palielina pēdējo pretvemšanas efektivitāti.

Tika veikts pētījums par dažādām deksametazona devām, kas tika izmantotas kā pretvīrusu līdzekļi atsevišķi vai kombinācijā ar 5-HT3 antagonistiem vai metoklopramīdu. Vairumā pētījumu zāles lietoja vienā 20 mg devā. Itālijas Antiemetic Study Group iepazīstināja ar deksametazona pētījuma rezultātiem dažādās devās (no 4 līdz 20 mg) pacientiem, kuri saņēma cisplatīnu. Autori ieteica deksametazona lietošanu vienā 20 mg devā pirms citostatiku ieviešanas. Saskaņā ar viņu novērojumiem šai devai bija visaugstākā efektivitāte un toksicitāte neatšķiras no citām pārbaudītajām devām (30).

Akūtas sliktas dūšas un vemšanas profilaksei ar mēreni emētisku ķīmijterapiju deksametazonu ieteicams lietot vienā 8 mg devā (31).

Neirokinīna receptoru 1 antagonisti (NK1)

Pirmais un vienīgais jaunās antiemetiku grupas pārstāvis ir selektīvs NK1 receptoru blokators Aprepitant (Emend, ieviests Krievijas farmācijas tirgū un atļauts klīniskai lietošanai). Zāles ir pieejamas želatīna kapsulu veidā, kuru biopieejamība ir 60-65%, nav atkarīga no pārtikas uzņemšanas, maksimālā koncentrācija plazmā tiek novērota pēc 4 stundām, pusperiods ir 9-13 stundas. Aprepitants metabolizējas aknās ar CYP3A4 un tikai nelielā mērā - CYP1A2 un CYP2C19, tiek izvadīts ar izkārnījumiem (85%) un ar urīnu (5%). Zāļu farmakokinētika nav atkarīga no dzimuma, rases vai vecuma, gados vecākiem cilvēkiem vai nieru vai mērena aknu mazspējas gadījumā devas pielāgošana nav nepieciešama. Farmakokinētika personām, kas jaunākas par 18 gadiem, nav pētīta.

Aprepitants ir mērens CYP3A4 inhibitors, kas jāņem vērā, lietojot zāles, ko metabolizē viena un tā pati sistēma (tāpēc hormonālo kontracepcijas līdzekļu efektivitātes samazināšanai ir nepieciešams izmantot alternatīvas kontracepcijas metodes). Aprepitantam praktiski nav nekādas ietekmes uz 5-HT3 antagonistu farmakokinētiku, bet tas palielina kortikosteroīdu koncentrāciju plazmā: deksametazona un metilprednizolona perorāla lietošana - 2 reizes ar metiprednizona intravenozu ievadīšanu - 1,3 reizes.

Tādējādi kombinācijā ar aprepitantu deksametazona deva jāsamazina par aptuveni 50%. Saskaņā ar provizoriskiem datiem aprepitanta mijiedarbība ar docetakselu, kas arī metabolizējas ar CYP3A4, netika konstatēta (1).

Aprepitants kā CYP2C9 induktors samazina varfarīna koncentrāciju par 43%, samazinot INR par 14%, kas prasa rūpīgu INR uzraudzību 2 nedēļas pēc zāļu ievadīšanas pacientiem, kuri saņem varfarīnu (32).

Klīniskie pētījumi ar aprepitantu ar ļoti emitogēnu ķīmijterapiju, kas veikti II fāzes ietvaros, parādīja acīmredzamo antiemētisko aktivitāti. Monoterapija ar aprepitantu, salīdzinot ar 32 mg ondansetrona, bija tikpat efektīva, lai kontrolētu akūtu vemšanu (37% un 52% pacientu), un aktivitāte bija lielāka, kavējot vemšanu (72,4% un 30,4%, p = 0,005) (33).

Aprepitanta + deksametazona kombinācijas efektivitāte bija vienāda ar 5-HT3 antagonista + deksametazona kombinācijas efektivitāti saistībā ar akūtu vemšanu un labāku kontroli pār aizkavētu vemšanu (34, 35).

Trīskāršā kombinācija bija visefektīvākā pret pilnīgu kontroli gan par akūtu, gan aizkavētu vemšanu: aprepitantu + 5-HT3-antagonistu + deksametazonu (35, 36).

II fāzes klīnisko pētījumu ietvaros tika izmantoti optimāli antiemetiku devu režīmi, kurus vēlāk lietoja zāļu fāzes III fāzes klīniskajos pētījumos (6. tabula).

Divi lieli, randomizēti, daudzcentru, dubultmaskēti, placebo kontrolēti pētījumi ir pierādījuši, ka trīskāršā pretiekaisuma kombinācija ir neapstrīdama priekšrocība, salīdzinot ar iepriekš pastāvošo standartu attiecībā uz ļoti emitējošu ķīmijterapiju (10, 11).

Tikai 1094 iepriekš neārstēti pacienti tika iekļauti pētījumā. Visi pacienti 1. dienā saņēma kombinētu ķīmijterapijas shēmu, kas iekļāva cisplatīnu devā ≥70 mg / m² 6 ēdieniem. Pētījuma pretvemšanas veidi ir parādīti 6. tabulā. Kontroles režīmā bija iekļauts placebo. Galvenais mērķis bija salīdzinošs katra režīma antiemētiskā efekta novērtējums, kas tika definēts kā pilnīgs emocionālu parādību trūkums un nepieciešamība lietot papildu pretvemšanas līdzekļus 5 dienas pēc cisplatīna ievadīšanas.

Turpmākā ķīmijterapijas kursa laikā shēmas antiemētiskā iedarbība, iekļaujot Aprepinate, nesamazinājās. Pamatojoties uz iegūtajiem datiem, Aprepitant kombinācijā ar 5HT3 antagonistu un deksametazonu MASCC iesaka kā pretvemšanas standartu ļoti efektīvai ķīmijterapijai.

Līdzīgi rezultāti tika iegūti ar mērenu līdz metanogēnu ķīmijterapiju 857 pacientiem ar krūts vēzi. Pacientiem, kuri iepriekš nebija saņēmuši ķīmijterapiju, intravenozi ievadīja 750–1500 mg / m² ciklofosfātu vai 500–1500 mg / m² + doksorubicīna / 60 mg / m² vai ciklofosīda ventilatoru 500–1500 mg / m² + epirubicīnu 100 100 mg / m². 8. tabulā ir aprakstīti pētītie pretvemšanas veidi.

Kopumā visu antiemētisko efektu novēroja 50,8% pacientu ar aprepitantu un 42,5% pacientu kontroles grupā (p = 0,015) (37).

Ja MASCC joprojām apsver, tad NCCN jau iesaka lietot aprepitantu mēreni emetogēnai ķīmijterapijai dažiem pacientiem.

9. tabulā ir sniegti ieteikumi MASCC un NCCN, sākot ar 2004. gadu par pretiekaisuma terapiju, atkarībā no ķīmijterapijas emetogenitātes.

Benzodiazepīnu iekļaušana pretiekaisuma terapijas kompleksā mazina emocionālo spriedzi un nosacītas refleksas vemšanas attīstības risku. Ar kondicionētu refleksu vemšanu, papildus benzodiazepīniem, var ieteikt psihoterapiju un auto-apmācību. Galvenais profilakses līdzeklis ir adekvāta akūtas un aizkavētas sliktas dūšas un vemšanas kontrole jau pirmajā ķīmijterapijas kursa laikā.

Ar pretvemšanas terapijas neefektivitāti atbilstošās devās var papildus lietot dopamīna receptoru antagonistus, benzodiazepīnus un neiroleptiskos līdzekļus.

Neskatoties uz acīmredzamo progresu pretvēža terapijā 20-30% pacientu, novēro ugunsizturīgu vemšanu. Tās attīstības iemesli var būt pacienta individuālās īpašības, t.sk. ultrafastais vielmaiņas fenotips (tad tas var būt efektīvs, lietojot alternatīvu 5-HT3 receptoru antagonistu), ģenētiski noteiktā mērķa struktūru variabilitāte (neirokināzes un serotonīna receptori), kā arī nezināmi sliktas dūšas un vemšanas mehānismi, kas vēl nav zināmi.